【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种杂环化合物，具体地涉及一种高活性的wnt通路抑制剂及其制备方法和用途。
技术介绍
1、wnt/β-catenin信号转导通路是一条在生物进化中保守的通路。在正常的体细胞中，β-catenin只是作为一种细胞骨架蛋白在胞膜处与e-cadherin形成复合体对维持同型细胞的黏附、防止细胞的移动发挥作用。当wnt信号通路未被激活时，细胞质内的β-catenin被磷酸化，并与apc、axin和gsk3β等形成β-catenin降解复合物，从而启动泛素系统经蛋白酶体途径降解β-catenin，使细胞质内的β-catenin维持在较低水平。当细胞受到wnt信号刺激时，wnt蛋白与细胞膜上特异性受体frizzled蛋白结合，激活后的frizzled受体招募胞内dishevelled蛋白，抑制gsk3β等蛋白形成的β-catenin降解复合物的降解活性，稳定细胞质中游离状态的β-catenin蛋白。胞浆中稳定积累的β-catenin进入细胞核后结合lef/tcf转录因子家族，启动下游靶基因(如c-myc、c-jun，cyclin d1等)的转录。wnt/β-catenin信号通路的过度激活与多种癌症(包括结肠癌、胃癌、乳腺癌等)的发生密切相关。例如结直肠癌中广泛存在wnt经典信号通路的异常激活和β-catenin蛋白的核内积聚现象,而通过抑制wnt信号通路活性可以抑制例如结肠癌等癌症的增殖。85％以上的结直肠癌中均存在apc的突变，突变后的apc阻断β-catenin磷酸化降解，诱导结直肠癌的发生。此外，axin突变、β-ca
2、尽管已知抑制wnt信号通路可以有效预防和/或治疗癌症、肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病和免疫介导性疾病，但目前现有技术中尚缺乏令人满意的有效的wnt通路抑制剂化合物。因此，研究有效的wnt通路抑制剂化合物，是现有技术中的需要。
技术实现思路
1、在一个方面，本专利技术提供了一种具有式25结构的抑制wnt通路活性的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体：
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3、在另一个方面，本专利技术提供了具有式25结构的化合物的制备方法，包括如下步骤：
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5、第一步：将化合物1b，化合物14d和碳酸铯溶解于n,n-二甲基甲酰胺中，在80℃条件下搅拌至反应结束，反应液用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，有机相通过无水硫酸钠干燥，反应液浓缩，残余物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到白色固体25b；第二步：将化合物25b溶解在二氯甲烷中，滴加盐酸1，4-二氧六环溶液，在室温条件下搅拌至反应结束，反应液浓缩得到白色固体25c；第三步：将化合物1i，化合物25c和一水对甲苯磺酸溶解在正丁醇中，在微波160℃的条件下反应至反应结束，反应液通过反相制备hplc纯化，得到白色固体25。
6、进一步地，本专利技术还提供了一种药物组合物，包含本专利技术所述的化合物或其及药学上可接受的盐、同位素衍生物或立体异构体。
7、进一步地，本专利技术还提供了本专利技术所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体或者本专利技术所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗癌症、肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介导性疾病的药物中的用途。特别注意的是，在本文中，当提及式25结构的“化合物”时，一般地还涵盖其立体异构体、非对映异构体、对映异构体、外消旋混合物和同位素衍生物。
8、相应地，本专利技术提供了一种预防和/或治疗癌症、肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介导性疾病的方法，包括向对象给予本专利技术所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体或者本专利技术所述的药物组合物。
9、本领域技术人员公知，一种化合物的盐、溶剂合物、水合物是化合物的替代性存在形式，它们都可以在一定条件下转化为所述化合物，因此，特别注意的是在本文中当提到式25结构的化合物时，一般地还包括它的可药用盐，进而还包括其溶剂合物和水合物。
10、相似地，在本文中当提到一种化合物时，一般地还包括其前药、代谢产物和氮氧化物。
11、本专利技术所述的可药用盐可使用例如以下的无机酸或有机酸而形成：“可药用盐”是指这样的盐，在合理的医学判断范围内，其适用于接触人和较低等动物的组织，而没有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，称得上合理的受益/风险比。可以在本专利技术化合物的最终分离和纯化期间原位制备所述盐，或单独通过将游离碱或游离酸与合适的试剂反应制备所述盐，如下概述。例如，游离碱功能可以与合适的酸反应。可药用的无机酸加成盐的示例是氨基与无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或有机酸(例如，醋酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用现有技术中的其他方法如离子交换形成的盐。其他可药用盐包括(适当时)无毒铵盐、季铵盐和用反离子形成的胺阳离子，例如，卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。
12、本专利技术的可药用盐可通过常规方法制备，例如通过将本专利技术的化合物溶解于与水可混溶的有机溶剂(例如丙酮、甲醇、乙醇和乙腈)，向其中添加过量的有机酸或无机酸水溶液，以使得盐从所得混合物中沉淀，从中除去溶剂和剩余的游离酸，然后分离所沉淀的盐。
13、本专利技术所述的前体或代谢物可以本领域公知的前体或代谢物，只要所述的前体或代谢物通过体内代谢转化形成化合物即可。例如“前药”是指本专利技术化合物的那些前药，在合理的医学判断范围内，其适用于接触人和更低等动物的组织，而没有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，称得上合理的受益/风险比并且对其预期用途有效。术语“前药”是指在体内迅速经转化产生上述式的母体化合物的化合物，例如通过在体内代谢，或本专利技术化合物的n-去甲基化。
14、本专利技术所述的“溶剂合物”意指本专利技术化合物与一个或多个溶剂分子(无论有机的还是无机的)的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情形中，例如当一个或多个溶剂分子纳入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够被分离。溶剂化物中的溶剂分子可按规则排列和/或无序排列存在。溶剂合物可包含化学计量或非化学计量的溶剂分子。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂合物。示例性溶剂合物包括但不限于水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化方法是本领域公知的。
15、本专利技术所述的“立体异构”分为构象异构和构型异构，构型异构还可分为顺反异构和旋光异构(即光学异构)，构象异构是指具有一定构型的有机物分子由于碳、碳单键的旋转或扭曲而使得分子各原子或原子团在空间产生不同的排列方式的一种立体异构现象，常见的有烷烃和环烷烃类化合物的结构，如环己烷结构中出现的椅式构象和船式构象。“立体异构体”是指当本专利技术化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本专利技术化合本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种具有式25结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体：
2.如权利要求1所述的具有式25结构的化合物的制备方法，包括如下步骤：
3.药物组合物，包括权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体。
4.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体以及权利要求3所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗癌症、肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介导性疾病的药物中的用途。
【技术特征摘要】
1.一种具有式25结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体：
2.如权利要求1所述的具有式25结构的化合物的制备方法，包括如下步骤：
3.药物组合物，包括权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈宇锋，武朋，吕萌，刘灿丰，陈凯旋，杨寒，程万里，王友平，路萍萍，何南海，
申请(专利权)人：杭州阿诺生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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