一种合成D-N-BOC-联苯丙胺醇的新方法技术

本发明专利技术公开了一种沙库巴曲中间体的制备方法，属于药物制药领域。通过(R)‑4‑(羟甲基)恶唑烷‑2‑酮与磺酰氯反应生成(S)‑(2‑氧代恶唑烷‑4‑基)甲基‑4‑甲基苯磺酸酯，产物再与格氏试剂反应得到（R）‑(2‑氧代噁唑烷‑4‑基)甲基联苯，再经水解，氨基上BOC得到D‑N‑BOC‑联苯丙胺醇。该制备方法路线短，反应条件温和，工艺操作简便，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种沙库巴曲中间体联苯丙胺醇的制备方法，属于药物合成。

技术介绍

1、治疗心衰目前可选的药物仍然比较少，患病人员仍面临着高死亡风险且生活质量差的状况。lcz696(商品名entresto)是一种双效血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，由诺华研发，具有独特的作用模式，结合了诺华的高血压药物缬沙坦和实验性药物脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲(sacubitril，ahu-377)，被认为能够减少心衰的应变。其中，沙库巴曲可阻断威胁负责降低血压的2种多肽的作用机制，缬沙坦则可改善血管舒张，刺激身体排泄钠和水。目前lcz696已批准用于射血分数降低的心力衰竭患者的治疗，疗效显著而副作用低，具有广阔的市场前景。

2、d-n-boc-联苯丙胺醇是合成沙库巴曲缬沙坦钠的关键起始原料，目前文献报道的合成方法存在合成路线长，或者需要昂贵的手性催化剂，或者用到易燃易爆物料等问题，成本高，不利于工业化生产等问题。

3、文献，（j.med.chem,1995,38,1689-1700）公开了一种d-n-boc-联苯丙胺醇的制备方法，其合成路线如下：

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【技术保护点】

1.一种沙库巴曲中间体的制备方法，其特征在于：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于ii步的反应温度为-10~-20℃。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于(S)-(2-氧代恶唑烷-4-基)甲基- 4-甲基苯磺酸酯的THF溶液加入到联苯溴化镁的THF溶液进行反应。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于在反应中加入碘化亚铜。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于第iii步中将第ii步产物溶于乙醇，加入盐酸回流，得到水解产物。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于水解产物加入NaOH溶液和B...

【技术特征摘要】

1.一种沙库巴曲中间体的制备方法，其特征在于：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于ii步的反应温度为-10~-20℃。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于(s)-(2-氧代恶唑烷-4-基)甲基- 4-甲基苯磺酸酯的thf溶液加入到联苯溴化镁的thf溶液进行反应。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于在反应中加入碘化...

【专利技术属性】
技术研发人员：丛日刚，鞠传平，张强，蔡明光，宋东晓，丛军成，
申请(专利权)人：迪嘉药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：