【技术实现步骤摘要】
本申请属于医药中间体制备领域，具体涉及一种烯醇硅醚化合物、制备方法及其在制备药物中间体四氢吡咯并噻唑类化合物中的应用。
技术介绍
1、四氢吡咯并噻唑类化合物是分子砌块化合物的一种，是医药合成的重要中间体。
2、韩国化学技术研究所制药部门(heterocycles,1995,41(7),1389-1397)报道化合物a，将四氢吡咯并噻唑引入至喹啉酮类药物中，可以显著的改善其对革兰氏阴性杆菌的抗菌性能。
3、
4、日本东京第一三共制药有限公司研发部门(bioorganic&medicinal chemistry，2009，17，8221-8233)报道了化合物b，带有四氢吡咯并噻唑的顺式1,2-环己二胺衍生物作为新颖的fxa抑制剂，有良好的物理化学性质和药代活性，包括减少食物的负面影响。
5、
6、现有技术中，文献heterocycles,1995,41(7),1389-1397报道的合成路线步骤长，操作复杂，总收率只有12％，具体方法如下：
7、
8、现有技术中，专利us20050020645a1报道的合成方法虽然路线简单，总收率也只有12％，具体方法如下：
9、
10、现有技术中，文献bioorganic medicinal chemistry,2009,17(24),8221-8233报道的合成方法涉及中间体4,5-二溴甲基噻唑，该化合物不稳定，纯化困难，总收率只有3.4％，具体方法如下：
11、p>
12、现有技术中，文献heterocycles,2012,85,7,1711-1720报道的合成方法所用原料涉4,5-噻唑二甲酸二乙酯，不仅价格昂贵，高达￥360/g，而且总收率也不高，仅有26.3％，因此不利于合成放大，具体方法如下：
13、
14、现有技术中，文献bioorganic medicinal chemistry letters,2022,72,128871报道的合成方法所用原料4-溴-1-甲苯磺酰吡咯烷-3-酮的价格是4,5-噻唑二甲酸二乙酯的13.9倍，高达￥5000/g，并且脱去对甲苯磺酰基保护的方法不环保，不利于放大合成，具体方法如下：
15、
16、基于此，急需开发一种高收率适应工业化大生产的四氢吡咯并噻唑合成方法。
技术实现思路
1、本申请所述四氢吡咯并噻唑类化合物是指具有通式ⅰ的化合物：其中r为取代基，所述取代基包括氢、氨基、取代氨基、杂环、烷基、酯基、苯基或取代苯基；其中x为保护基，所述保护基为对甲苯磺酰基、苄氧基羰基、叔丁氧羰基、三氟乙酰基或苯甲酰基、乙氧基羰基或乙酰基中的一种。
2、本申请所述化合物ⅱ是指具有通式ⅱ的化合物其中x为保护基，所述保护基为对甲苯磺酰基、苄氧基羰基、叔丁氧羰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、乙氧基羰基或乙酰基中的一种。
3、本申请所述化合物ⅳ是指具有通式ⅳ的化合物其中x为保护基，所述保护基为对甲苯磺酰基、苄氧基羰基、叔丁氧羰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、乙氧基羰基或乙酰基中的一种。
4、本申请所述化合物ⅴ是指具有通式ⅴ的化合物其中x为保护基，所述保护基为对甲苯磺酰基、苄氧基羰基、叔丁氧羰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、乙氧基羰基或乙酰基中的一种，其中y为卤素，所述卤素为氯、溴、碘。
5、本申请首先提供一种烯醇硅醚类化合物，具有通式ⅳ的结构通式ⅳ化合物由化合物ⅱ和化合物ⅲ在碱的催化下合成化合物ⅳ，反应方程式为；其中所用反应溶剂为四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、环己烷、乙醚、二氧六环、甲苯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、正己烷中的一种或多种；反应温度范围为-78～120℃，优选反应温度25℃～120℃；其中x为保护基，所述保护基为对甲苯磺酰基、苄氧基羰基、叔丁氧羰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、乙氧基羰基或乙酰基中的一种；所述碱为二(三甲基硅基)氨基锂、二(三甲基硅基)氨基钾、二(三甲基硅基)氨基钠、二异丙基氨基锂、三乙胺或者二异丙基乙胺、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、四甲基乙二胺中的一种或多种；优选碱为三乙胺或者二异丙基乙胺，优选所述化合物ⅱ、化合物ⅲ和碱的摩尔比范围为：1:1:1～1:2:2。
6、通过采用以上技术方案，首先提供一种具有化合物ⅳ通式的化合物族；其次本申请化合物ⅳ具有高收率(高达99％)高纯度(高达99％)特点，因此为降低化合物ⅰ的成本打下了有益的基础。
7、在由化合物ⅱ和化合物ⅲ在碱的催化下合成化合物ⅳ的过程中，本领域技术人员根据目标化合物的极性以及操作的方便程度在以上范围内选择催化剂、溶剂以及反应温度均认为是与本专利技术相似的技术方案，均在本专利技术的保护范围内。
8、其次本专利技术提供了一种由化合物ⅳ与n-卤代丁二酰亚胺制备化合物ⅴ的方法，反应方程式为；其中n-卤代丁二酰亚胺为n-氯代丁二酰亚胺、n-溴代丁二酰亚胺和n-碘代丁二酰亚胺；其中y为卤素，所述卤素为氯、溴、碘；其中化合物ⅳ与和n-卤代丁二酰亚胺的摩尔比范围为1:1～1:1.5；反应温度为-10℃～30℃；所用反应溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、甲苯、二氧六环、二氯甲烷、氯仿中的一种或多种。
9、通过采用以上技术方案，首先提供一种具有化合物ⅴ通式的化合物族；其次为制备化合物ⅰ提供了一种中间体和方法。
10、在由化合物ⅳ制备化合物ⅴ的过程中，本领域技术人员根据目标化合物的极性以及操作的方便程度在以上范围内选择反应条件均认为是与本专利技术相似的技术方案，均在本专利技术的保护范围内。
11、再次，本申请还提供了一种由化合物ⅴ与化合物ⅵ在碱的催化下反应制备化合物ⅰ的方法，反应方程式为，其中，碱选用三乙胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、碳酸钾、碳酸钠中的一种或多种；其中溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环、甲苯、乙酸乙酯中的一种或多种；优选溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环、甲苯、乙酸乙酯中的一种或多种；优选化合物ⅴ、化合物ⅵ、碱的摩尔比范围为1:1:1～1:3:3；优选反应温度60～120℃。
12、在优化由化合物ⅴ与化合物ⅵ在碱的催化下反应制备化合物ⅰ的反应条件中，化合物ⅴ(1eq)、dmf(20体积)、碱(1.1eq)、分子筛(1.5倍化合物v的质量)、硫脲(1.1eq)，80℃反应18h；其中选用不同的碱，化合物ⅰ的产率不同，例如碱为三乙胺，化合物ⅰ的收率为64.9％；其中碱为碳酸盐、碳酸(氢)钾、钠、锂等，化合物ⅰ的收率为75％-85.8％；其中碱为二异丙基乙基胺，化合物ⅰ的收率为59.6％。故本步骤中所用碱相对于1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或吡啶等优选三乙胺、碳酸盐或碳酸氢盐或二异丙基乙基胺。本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种烯醇硅醚化合物，其特征在于，该化合物具有化合物Ⅳ的结构其中X为保护基，所述保护基为对甲苯磺酰基、苄氧基羰基、叔丁氧羰基、三氟乙酰基或苯甲酰基、乙氧基羰基或乙酰基中的一种。
2.一种权利要求1所述的烯醇硅醚化合物的制备方法，其特征在于，包括由化合物Ⅱ和化合物Ⅲ在碱的催化下制备化合物Ⅳ的步骤，所述碱为二(三甲基硅基)氨基锂、二(三甲基硅基)氨基钾、二(三甲基硅基)氨基钠、二异丙基氨基锂、三乙胺或者二异丙基乙胺、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、四甲基乙二胺中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的烯醇硅醚化合物的制备方法，其特征在于，化合物Ⅱ、化合物Ⅲ和碱的摩尔比范围为1:1:1～1:2:2。
4.根据权利要求2所述的烯醇硅醚化合物的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、环己烷、乙醚、二氧六环、甲苯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、正己烷中的一种或多种。
5.根据权利要求2所述的烯醇硅醚化合物的制备方法，其特征在于，所述反应温度范围为-78℃～120℃。>
6.一种α-卤代酮类化合物，其特征在于，由权利要求1所述的烯醇硅醚化合物与N-卤代丁二酰亚胺反应得到，所述N-卤代丁二酰亚胺为N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺和N-碘代丁二酰亚胺。
7.根据权利要求6所述的α-卤代酮类化合物，其特征在于，所述α-卤代酮类化合物具有化合物Ⅴ的结构通式其中X为保护基，所述保护基为对甲苯磺酰基、苄氧基羰基、叔丁氧羰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、乙氧基羰基或乙酰基中的一种，其中Y为卤素，所述卤素为氯、溴、碘。
8.权利要求6或7任意一项所述的α-卤代酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物Ⅳ与和N-卤代丁二酰亚胺反应的摩尔比为1:1～1:1.5；反应温度为-10℃～30℃。
9.根据权利要求8所述的α-卤代酮类化合物的制备方法，其特征在于所述反应用溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二氧六环、二氯甲烷、氯仿中的一种或多种。
10.根据权利要求6或7任意一项所述的α-卤代酮类化合物的应用，其特征在于将所述α-卤代酮类化合物或化合物Ⅴ用于制备四氢吡咯并噻唑类化合物。
...【技术特征摘要】
1.一种烯醇硅醚化合物，其特征在于，该化合物具有化合物ⅳ的结构其中x为保护基，所述保护基为对甲苯磺酰基、苄氧基羰基、叔丁氧羰基、三氟乙酰基或苯甲酰基、乙氧基羰基或乙酰基中的一种。
2.一种权利要求1所述的烯醇硅醚化合物的制备方法，其特征在于，包括由化合物ⅱ和化合物ⅲ在碱的催化下制备化合物ⅳ的步骤，所述碱为二(三甲基硅基)氨基锂、二(三甲基硅基)氨基钾、二(三甲基硅基)氨基钠、二异丙基氨基锂、三乙胺或者二异丙基乙胺、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、四甲基乙二胺中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的烯醇硅醚化合物的制备方法，其特征在于，化合物ⅱ、化合物ⅲ和碱的摩尔比范围为1:1:1～1:2:2。
4.根据权利要求2所述的烯醇硅醚化合物的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂为四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、环己烷、乙醚、二氧六环、甲苯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、正己烷中的一种或多种。
5.根据权利要求2所述的烯醇硅醚化合物的制备方法，其特征在于，所述反应温度范围为-78℃～120℃。<...
【专利技术属性】
技术研发人员：安港，蔡日钢，曾亮，方凯，
申请(专利权)人：康龙化成手性医药技术宁波有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。