【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种化合物，具体地涉及一种高活性的pan-kras抑制剂及其合同方法以及用途。
技术介绍
1、ras是人类肿瘤中最常发生突变的基因之一，其突变发生在约30％的肿瘤患者中，其中kras约占ras突变的85％。在88％的胰腺癌、50％的结直肠腺癌以及32％的肺腺癌中均存在kras的突变，靶向kras抑制剂的开发有重大的临床意义与价值。
2、kras是一种具有gtp酶活性的膜结合蛋白，其通过核苷酸交换，在gdp结合的非活性构象和gtp结合的活性构象之间循环，执行“分子开关”的功能。gtp结合状态下的kras能够激活下游包括raf-mek-erk、pi3k-akt在内的多条信号通路，调控细胞生长、增殖、分化和凋亡等生命过程。
3、kras突变(比如g12c、g12d、g12v、g13d等)会影响gtp酶激活蛋白(gtpaseactivating proteins,gaps)介导的gtp水解，使处于gtp结合的激活状态的kras增加，过度激活下游信号通路，最终导致肿瘤的发生和发展。然而，由于kras蛋白缺乏相应的、适合药物结合的疏水口袋，同时其与gtp和gdp的亲和力在皮摩尔级别(～20pm)，导致竞争性结合kras的抑制剂研发十分困难，在过去的几十年中，kras一直被认为是不可成药的靶点。
4、2021年5月，amg510经fda批准上市，用于治疗携带krasg12c突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，打破了kras“不可成药”的历史。但是，g12c突变仅占kras突变的一小部分，对于k
技术实现思路
1、本专利技术提供一种pan-kras抑制剂。此类结构不同于现有的通过共价结合发挥作用的krasg12c抑制剂，而是通过介导细胞内普遍存在的伴侣蛋白(如cyclophilin a)与kras蛋白形成三元复合物来发挥作用。三元复合物的形成能够通过空间位阻阻断kras与其下游效应分子(如，raf)的结合，抑制mapk、pi3k-akt信号通路的激活，进而抑制肿瘤的发生与发展，发挥治疗肿瘤等疾病的作用。
2、在一个方面，本专利技术提供一种具有式43结构的kras抑制剂化合物：
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4、在本专利技术的一些实施方式中，所述化合物通过中间体化合物int-3制备：
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6、在本专利技术的一些实施方式汇总，中间体化合物int-3的制备包括如下步骤：
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8、第一步：将化合物int-2e溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，室温反应2小时，lcms监测原料反应完全，反应液直接减压浓缩，残留物溶于dcm，饱和nahco3水溶液洗两次，有机相水洗，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得黄色固体化合物int-3a；第二步：将化合物int-3a和化合物int-3b溶于乙腈中，0℃下加入n,n,n',n'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐，和1-甲基咪唑，0℃反应1小时，lcms监测原料反应完全，反应液倒入水，二氯甲烷萃取，有机相水洗，拌样过柱纯化得白色固体化合物int-3c；第三步：将化合物int-3c，2-二环己基膦-2′,6′-二甲基-联苯，三(二亚苄基丙酮)二钯，乙酸钾溶于甲苯中，氮气保护下加入频那醇硼烷，滴加完毕，氮气保护下50℃反应3小时，lcms监测原料反应完全，反应液过滤，经硅胶柱层析纯化得黄色固体化合物int-3。
9、在本专利技术的一些实施方式中，化合物43的制备包括如下步骤：
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11、第一步：将中间体int-3和中间体int-38溶于1,4-二氧六环和水的混合溶剂中，加入1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯和磷酸钾，反应体系置换氮气后加热至70℃搅拌12小时，待反应液冷却至室温，反应液用硅藻土过滤，滤液浓缩。残余物用制备薄层色谱(二氯甲烷/甲醇＝30/1)纯化得到化合物43a；第二步：将化合物43a溶于dmf中，加入碳酸铯，随后将碘乙烷滴加至反应液中，反应液在室温下搅拌6小时，lcms检测反应结束，向反应体系中加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到化合物43。
12、在又一个方面，本专利技术还提供了药物组合物，其包括前述任一所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体。
13、在一个方面，本专利技术还提供了前述化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体以及药物组合物在制备用于预防和/或治疗癌症、肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介导性疾病的药物中的用途。
14、特别注意的是，在本文中，当提及式(i)、式(ii)结构的“化合物”时，一般地还涵盖其立体异构体、非对映异构体、对映异构体、外消旋混合物和同位素衍生物。
15、本领域技术人员公知，一种化合物的盐、溶剂合物、水合物是化合物的替代性存在形式，它们都可以在一定条件下转化为所述化合物，因此，特别注意的是在本文中当提到式(i)、式(ii)结构的化合物时，一般地还包括它的可药用盐，进而还包括其溶剂合物和水合物。
16、相似地，在本文中当提到一种化合物时，一般地还包括其前药、代谢产物和氮氧化物。
17、本专利技术所述的可药用盐可使用例如以下的无机酸或有机酸而形成：“可药用盐”是指这样的盐，在合理的医学判断范围内，其适用于接触人和较低等动物的组织，而没有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，称得上合理的受益/风险比。可以在本专利技术化合物的最终分离和纯化期间原位制备所述盐，或单独通过将游离碱或游离酸与合适的试剂反应制备所述盐，如下概述。例如，游离碱功能可以与合适的酸反应。
18、本专利技术的可药用盐可通过常规方法制备，例如通过将本专利技术的化合物溶解于与水可混溶的有机溶剂(例如丙酮、甲醇、乙醇和乙腈)，向其中添加过量的有机酸或无机酸水溶液，以使得盐从所得混合物中沉淀，从中除去溶剂和剩余的游离酸，然后分离所沉淀的盐。
19、本专利技术所述的前体或代谢物可以本领域公知的前体或代谢物，只要所述的前体或代谢物通过体内代谢转化形成化合物即可。例如“前药”是指本专利技术化合物的那些前药，在合理的医学判断范围内，其适用于接触人和更低等动物的组织，而没有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，称得上合理的受益/风险比并且对其预期用途有效。术语“前药”是指在体内迅速经转化产生上述式的母体化合物的化合物，例如通过在体内代谢，或本专利技术化合物的n-去甲基化。
20、本专利技术所述的“溶剂合物”意指本专利技术化合物与一个或多个溶剂分子(无论有机的还是无机的)的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情形中，例如当一个或多个溶剂分子纳入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够被分离。溶剂化物中的溶剂分子可按规则排列和/或无序排列存在。溶剂合物可包含化学计量或非化学计量的溶剂分子。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种具有式43结构的KRas抑制剂化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物通过中间体化合物INT-3制备：
3.如权利要求2所述的中间体化合物INT-3，其制备包括如下步骤：
4.如权利要求1所述的化合物43，其制备包括如下步骤：
5.药物组合物，包括前述任一项权利要求所述的化合物43。
6.权利要求1-4任一项所述的化合物43以及权利要求5所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗癌症、肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介导性疾病的药物中的用途。
【技术特征摘要】
1.一种具有式43结构的kras抑制剂化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物通过中间体化合物int-3制备：
3.如权利要求2所述的中间体化合物int-3，其制备包括如下步骤：
4.如权利要求1所述的化合物43...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈宇锋，吕萌，刘灿丰，程万里，李非凡，杨寒，陈凯旋，刘帅帅，何南海，
申请(专利权)人：杭州阿诺生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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