改进的拉科酰胺的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种改进的制备（Ｒ）－２－乙酰胺基－Ｎ－苄基－３－甲氧基丙酰胺（拉科酰胺）的方法，包括以单步反应使式（Ｉ）的化合物Ｏ－甲基化制得式（ＩＩ）的化合物。

【技术实现步骤摘要】
本申请是中国专利技术专利申请200580024175. 5的分案申请，母案申请日为2005年 9月30日，专利技术名称为。(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(推荐的INN 拉科酰胺 (Iacosamide))是可用于治疗癫痫症和疼痛的抗惊厥药。US 6，048，899中公开了两种制备 该化合物的方法。US 6，048，899的方法2包括形成苄酰胺然后0_甲基化。然而，该反应方法产生各 种杂质，它们必需通过色谱法除去，这在工业规模是不实用的。而且，单个步骤的产率仅为 80-85%。US 6，048，899的方法1包括将N-保护的D-丝氨酸0_甲基化然后形成苄酰胺、 N-去保护和N-乙酰化。尽管该制备方法对高标准而言是一种比较有前途的起点，然而它具 有较大缺陷。最重要的是，使用氧化银(I)和甲基碘将N-保护的D-丝氨酸0-甲基化不实 用，成本昂贵，并且导致部分外消旋化(约15% )，使得该步骤的产率降低至79%。而且，极 难将(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺制备期间的S-对映体除去。现已出人意料地发现，使用另一 0-甲基化方法，例如使用相转移催化作用进行 0-甲基化或使用有机锂和适宜的甲基化剂，例如硫酸二甲酯，进行0-甲基化，可以避免外 消旋化。而且，本专利技术提供了一种改进的拉科酰胺合成路线，其中0-甲基化方法对N-保护 的D-丝氨酸的醇羟基具有选择性。因此，与US 6，048，899的方法1中建议的非特定甲基 化相比，它也导致羧基酯化，但是本专利技术获得更短、更有效的合成，其中避免了接下来水解 中间体的甲酯基团的步骤。因此，本专利技术涉及一种改进的制备(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺的 方法，包括使式I的化合物的0-甲基化 式 I 制得式II的化合物 其中Rx是N-保护基团，特征在于0-甲基化是以单步反应进行的并且其中避免了外消旋化，从而以至少 88%，优选至少90%，甚至更优选至少95、96、97、98或99%对映体纯度的R-对映体获得式 II的化合物。本专利申请所用的术语“单步反应”是指当将式I的化合物转变成式II的化合物 时没有形成显著量(即5Mol%或更大的量)的需要在单独的步骤中水解的羧基酯。通常， 形成甚至小于IMol%的酯时，在如下所说的对拉科酰胺的进一步加工期间不需要任意额外的水解步骤将其除去。本专利技术的0-甲基化可以在有机金属化合物，优选有机锂化合物的存在下通过向 式I的化合物，例如N-Boc-D-丝氨酸中，加入甲基化剂实现。合适的甲基化剂例如有硫酸 二甲酯、磷酸三甲酯或甲基碘，其中特别优选硫酸二甲酯。有机锂化合物优选是烷基锂化合 物，例如丁基锂、甲基锂或己基锂或芳基锂化合物，例如苯基锂。更优选有机锂化合物是叔 丁基锂或正丁基锂，特别优选正丁基锂。另外，可以使用含有金属-碳键的其它有机金属 化合物，例如包括有机锌商化物的有机锌化合物、包括有机铝商化物的有机铝化合物、包括 有机锡商化物的有机锡化合物和/或包括有机镁商化物的有机镁化合物(Grignard化合 物)、其中卤素包括Cl、Br或/和I。有机部分可以是芳基或烷基。优选Grignard化合物 烷基-Mg-Y或芳基-Mg-Y，其中Y是Cl、Br或I。可以使用THF/2-甲氧基乙基醚混合物、二 乙氧基甲烷，或者优选THF，作为溶剂。通常使该反应在0-10°C下进行至少5小时，并优选 在0-10°C下进行7-24小时，最优选在0-5°C下进行9_18小时。而且，该反应可以在较高或 者较低温度例如从-10至+25°C的任意温度下进行，反应时间相应地适当调整。如果式I的化合物的N-保护基团Rx是N-Boc，那么典型反应可以通过下述流程 (步骤1-A)举例说明 N-Boc-D-丝氨酸(R) -2-((叔丁氧基)羰基氨基)-3-甲氧基丙酸C936出人意料地，本方法不导致形成甲基酯或者形成大量外消旋产物。试验产率是 91%，其中主要杂质是N-甲基化物(例如实施例1)。因此，使用有机金属化合物的本专利技术 的方法的甲基化的产率可以是至少85 %，优选至少90 %。典型地，在使用有机金属或者优选有机锂化合物的甲基化之后，特别是步骤Ia之 后，酯杂质的量显著低于1Μο1%，优选低于0. IMol %，以及常规低于检测限。在另一可供选择的路线中，N-保护的D-丝氨酸的醇基的选择性0-甲基化是通过 相转移催化(“PTC”)进行的。PTC是一种使用非均相的两相系统的方法--一个相是含水 或固体相以及反应阴离子或产生有机阴离子的碱的贮器，而有机反应物位于第二相-有机 相中。通常，季铵、鳞或锍盐，例如卤化四烷基铵，用作相转移催化剂。适宜的催化剂和 PTC试剂可以从许多商家购买，例如从Sigma-Aldrich或Hawks Chemical购买。因此，本专利技术的一个实施方式涉及一种制备拉科酰胺的方法，特征在于式I的化 合物通过相转移催化作用的反应0-甲基化为式II的化合物。典型地，该方法包括向含式I的化合物、水相、有机相和相转移催化剂的相转移反 应体系中添加例如硫酸二甲酯、甲基碘或磷酸三甲酯的甲基化剂。在本专利技术的PTC中，优选(a)甲基化剂选自硫酸二甲酯、甲基碘或磷酸三甲酯，其中特别优选硫酸二甲酯；6(b)第一(含水)相是碱性水溶液，例如氢氧化钠水溶液、氢氧化锂水溶液、氢氧化 钾水溶液、碳酸钠水溶液或碳酸钾水溶液，其中特别优选氢氧化钠水溶液；(c)第二(有机)相选自甲苯、己烷、二氯甲烷或甲基叔丁基醚、其中特别优选甲 苯；和(d)相转移催化剂是式IV的铵或鳞盐、式V的锍盐或式VI的吡啶鐺盐RI + 5 + γ-式 V RZ x、^J 式 VIN ,I + -R X其中R、R'、R〃和R〃 ‘可以独立地选自烷基、芳基或芳烷基，Q是氮或磷，以及X 是卤离子、乙酸根、对-甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、六氟锑酸根、氢氧根、高氯酸根、硫酸氢 根、硫氰酸根或四氟硼酸根。适宜的相转移催化剂的实例有对-甲苯磺酸四乙基铵、三氟甲磺酸四丙基铵、六 氟锑酸四苯基鳞、溴化鲸蜡基吡啶鐺、氯化三苯基甲基三苯基鳞、氯化苄基三乙基铵、氯化 苄基三甲基铵、氯化苄基三苯基鳞、氯化苄基三丁基铵、溴化丁基三乙基铵、溴化丁基三苯 基鳞、溴化鲸蜡基三甲基铵、氯化鲸蜡基三甲基铵、溴化乙基三苯基鳞、碘化乙基三苯基鳞、 溴化甲基三辛基铵、溴化甲基三苯基鳞、碘化甲基三苯基鳞、氯化苯基三甲基铵、氢氧化四 丁基铵、高氯酸四丁基铵、溴化四丁基铵、硫酸氢四丁基铵、碘化四丁基铵、四氟硼酸四丁基 铵、硫氰酸四丁基铵、氢氧化四乙基铵、碘化四乙基铵、溴化四乙基铵、氯化四甲基铵、碘化 四甲基铵、氯化四甲基铵、溴化四辛基铵、溴化四苯基鳞、氢氧化四丙基铵、溴化四丙基铵和 氯化三丁基甲基铵，其中特别优选四丁基铵盐，特别是卤化四丁基铵，例如尤其优选溴化 物。在本专利技术的PTC中，如上所述组分(a)-(d)的合适浓度如下(a)相对于式I的化合物，甲基化剂的量是1-5摩尔当量(b)碱性水溶液以5-50% w/w溶液提供，并且相对于式I的化合物其量为1. 1_10摩尔当量(c)相对于式I的化合物，有机溶剂的量优选是3-20体积，特别是3-201/kg式I 化合物(d)相对于式I的化合物，相转移催化剂的量是0. 01-本文档来自技高网...

【技术保护点】
（Ｒ）－２－乙酰胺基－Ｎ－苄基－３－甲氧基丙酰胺（拉科酰胺）的制备方法，包括使式Ⅰ的化合物Ｏ－甲基化　　＊＊＊　式Ⅰ　　制得式Ⅱ的化合物　　＊＊＊　式Ⅱ　　其中Ｒｘ是Ｎ－保护基团，　　特征在于Ｏ－甲基化是以单步反应进行的并且其中式Ⅱ的化合物以至少８８％纯度的Ｒ－对映体获得并且　　该方法通过向式Ⅰ的化合物中加入甲基化剂和有机锂化合物进行。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：J里德纳，G邓恩，
申请(专利权)人：UCB医药有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]