【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物领域，尤其涉及一种桥环化合物，其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药，及其在制备治疗相关疾病的药物中的用途。
技术介绍
1、流行性感冒(简称流感)是流感病毒引起的急性呼吸道感染，也是一种传染性强、传播速度快的疾病。一般秋冬季节是其高发期，所引起的并发症和死亡现象非常严重。根据who的报告，流感病毒每年会造成三到五百万例感染，以及65万例死亡。根据流感病毒基因特性和核蛋白抗原的不同，将流感病毒分为甲，乙，丙三型。其中甲型流感是这三种类型中对人类毒力最强的病毒，可造成严重的疾病和爆发性的流行。同时甲型流感病毒也最容易发生变异，根据其表面抗原血凝素和神经氨酸酶的不同分为不同的亚型，其中血凝素共有h1到h17这17种亚型，而神经氨酸酶有n1到n10这10中不同的类型，这两种进行搭配可形成甲型流感的不同亚型。
2、预防和控制流感的主要措施是接种流感疫苗。可以减少接种者感染流感的机会或者减轻流感症状。但是，季节性流感疫苗仍具有其自身局限性。首先，流感疫苗对健康成年人具有较好的保护作用，而对老年人的效果较差。其次，季节性流感疫苗必须每年更新，以应对预测将在新流感季流行的病毒种类。然而，由于新的病毒种类的出现导致其防护作用并不一定能达到预期。
3、另外，这些流感疫苗的功效可变。由于病毒的高突变率，特定流感疫苗通常赋予不超过几年的保护。由于病毒随时间快速变化，并且不同菌株成为优势，配制一年的疫苗可能在下一年无效。
4、同样，由于缺乏rna校正读码酶
5、抗病毒药物也可用于治疗流感，现有抗流感病毒药物的作用靶点主要针对病毒包膜的血凝素受体、神经氨酸酶和基质蛋白。随着已有的抗流感病毒药物的大量使用，对这些药物具有抗药性的病毒株所占的比例越来越大，而选择性作用于流感病毒rna聚合酶的药物则不易产生抗药性，对人体无严重的毒副反应。流感病毒rna聚合酶在流感病毒生命周期中发挥着重要的作用，近年来已经成为备受关注的抗流感病毒的新靶点。
6、因此，仍需要治疗流感感染的流感病毒rna聚合酶碱性蛋白2抑制剂(pb2抑制剂)的药物，例如治疗窗扩大和/或对病毒滴度的敏感性降低的药物。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种结构新颖的氮杂吲哚衍生物，作为一种流感病毒rna聚合酶碱性蛋白2抑制剂，具有药效好、生物利用度高、副作用小的优点。
2、本专利技术涉及一种式(i)所示的化合物，其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药，
3、cy1——l1——cy2—l2——cy3 (i)
4、cy1选自或者进一步，cy1选自进一步，cy1选自进一步，cy1选自
5、y1选自-ch-或者-n-；
6、n选自1、2或3，进一步，n选自1；
7、r1、r2各自独立选自f、cl、br、nh2、c1-6烷基或者c3-6单环环烷基，所述的r1、r2任选进一步被1-5个选自卤素、oh或者氘的基团取代，进一步，r1、r2各自独立选自f；
8、cy2选自键、c3-12碳环或者3-12元杂环，所述的cy2任选进一步被1-5个选自ra的基团取代；
9、ra各自独立选自卤素、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、5-12元杂芳基、苯基、-nrbc(o)c1-6烷基、-c(o)nrbc1-6烷基、-c(o)c1-6烷基、cn、＝o、c1-6烷氧基c(o)-、-cooh、oh、-nrbrc、氘、-sh、-s(c1-6烷基)、-s(o)2(c1-6烷基)或者c3-6单环环烷基，所述的ra任选进一步被1-5个选自卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、-si(c1-6烷基)3、oh、5-6元杂芳基、c3-6单环环烷基、-s(c1-6烷基)或者氘的基团取代；
10、cy3选自所述的cy3任选被1-5个选自rcy3的基团取代；进一步，cy3选自所述的cy3任选被1-3个选自rcy3的基团取代；进一步，cy3选自所述的cy3任选被1-3个选自rcy3的基团取代，且此时t选自1、2或3，每个y2各自独立选自-ch2-、-nh-、o、s，y2中每个h原子可以独立地被rcy3的基团取代；进一步，cy3选自所述的cy3任选被1-3个选自rcy3的基团取代；
11、t选自0、1、2、3或4，进一步，t选自0、1、2、3，进一步，t选自0、1、2，进一步，t选自0、1，进一步，t选自0；
12、每个y2各自独立选自-ch2-、-n-、-nh-、o、s、s(o)、s(o)2，y2中每个h原子可以独立地被rcy3的基团取代；进一步，每个y2各自独立选自-ch-、-ch2-、-nh-、o、s，y2中每个h原子可以独立地被rcy3的基团取代；进一步，每个y2各自独立选自-ch-、-ch2-、-nh-、o，y2中每个h原子可以独立地被rcy3的基团取代；进一步，每个y2各自独立选自-ch-、-ch2-，y2中每个h原子可以独立地被rcy3的基团取代；
13、每个rcy3各自独立地选自f、cl、br、oh、cn、c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基；进一步，每个rcy3各自独立地选自f、cl、oh、cn、c1-2烷基、c1-2烷氧基、卤代c1-2烷基、羟基c1-2烷基；进一步，每个rcy3各自独立地选自f、cl、oh、c1-2烷基、卤代c1-2烷基；进一步，每个rcy3各自独立地选自f、cl、oh；
14、r3各自独立选自h、c1-6烷基；进一步，r3各自独立选自h、c1-2烷基；进一步，r3各自独立选自h；
15、l1选自键、c2-6亚炔基、c2-6亚烯基或者-c(o)-；进一步，l1选自键、c2-4亚炔基、c2-4亚烯基或者-c(o)-；进一步，l1选自键；进一步，l1选自c2-4亚炔基、c2-4亚烯基；进一步，l1选自-c(o)-；
16、l2选自键、-nrb-或者-c(o)nrb-；进一步，l2选自键、-nh-、-nch3-或者-c(o)nh-；进一步，l2选自-nh-、-nch3-或者-c(o)nh-；进一步，l2选自-nh-、-nch3-；进一步，l2选自-nh-；以及
17、其中rb、rc各自独立选自h、氘、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、-oc(o)ch3或者氘代c1-6烷基。
18、作为本专利技术第一技术方案，涉及一种式(i)本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)所示的化合物，其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药，
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药，具有式(II)、(III)、(IV)、(V)的结构：
3.根据权利要求2所述的式(I)的化合物，其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中
4.根据权利要求2或3所述的式(I)的化合物，其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中
5.根据权利要求4所述的式(I)的化合物，其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中
6.根据权利要求2所述的式(I)的化合物，其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中
7.根据权利要求2所述的式(I)的化合物，其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂
8.根据权利要求2所述的式(I)的化合物，其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中
9.根据权利要求2所述的式(I)的化合物，其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中
10.根据权利要求2所述的式(I)的化合物，其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中
11.根据权利要求2所述的式(I)的化合物，其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中
12.根据权利要求2或3所述的式(I)的化合物，其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中
13.根据权利要求2或3所述的式(I)的化合物，其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中
14.根据权利要求1-3所述的式(I)的化合物，其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中
15.根据权利要求1-3任一项所述的式(I)的化合物，其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中
16.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中所述化合物选自以下结构之一：
17.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1-16任意一项所述的化合物，其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
18.权利要求1-16任意一项所述的化合物，其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药，或者权利要求17所述的组合物，在制备治疗PB2介导的疾病的药物中的应用。
19.根据权利要求18所述的应用，其特征在于，所述PB2介导的疾病为肿瘤或自身免疫疾病。
...【技术特征摘要】
1.一种式(i)所示的化合物，其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药，
2.根据权利要求1所述的式(i)的化合物，其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药，具有式(ii)、(iii)、(iv)、(v)的结构：
3.根据权利要求2所述的式(i)的化合物，其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中
4.根据权利要求2或3所述的式(i)的化合物，其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中
5.根据权利要求4所述的式(i)的化合物，其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中
6.根据权利要求2所述的式(i)的化合物，其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中
7.根据权利要求2所述的式(i)的化合物，其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中
8.根据权利要求2所述的式(i)的化合物，其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中
9.根据权利要求2所述的式(i)的化合物，其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中
10.根据权利要求2所述的式(i)的化合物，其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前...
【专利技术属性】
技术研发人员：李瑶，陈雷，石宗军，张国彪，王文晶，叶飞，胡刚，贺天成，王浩东，倪佳，张晨，严庞科，
申请(专利权)人：西藏海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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