一种盐酸鲁拉西酮新制备方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸鲁拉西酮的制备方法，属于属于化学合成技术领域，包括步骤

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸鲁拉西酮新制备方法


[0001]本专利技术涉及一种用于盐酸鲁拉西酮的新制备方法，属于化学合成

。

技术介绍

[0002]盐酸鲁拉西酮（商品名为罗舒达
Latuda
）是由日本住友制药公司开发的新型抗精神病药物
。
鲁拉西酮对精神分裂症的有效性是通过对中枢多巴胺（
D2
）和5‑
羟色胺（5‑
HT2A
）受体的联合拮抗作用而介导的
。
它含有6个手型中心，化学名为（
3aR
，
4S
，
7R
，
7aS
）
‑2‑
{
（
1R
，
2R
）
‑2‑
[4
‑
（1，2‑
苯并异噻唑
‑3‑
基）哌嗪
‑1‑
甲基
]环已基甲基
}
六氢
‑4，7‑
亚甲基
‑
2H
‑
异吲噪
‑1，3‑
二酮盐酸盐，其结构式如下：
[0003]根据文献报道的合成路线主要有三条，分别如下：路线一：日本原研专利
JP2800953
最早报道了合成路线
:
[0004]现有的合成盐酸鲁拉西酮的方法是环己二甲基二家磺酸酯和3‑
哌嗪
‑
1,2
‑
苯并异噻唑反应生成季铵盐中间体，再与降冰片二甲酰亚胺反应生成鲁拉西酮粗品，然后成盐得到盐酸鲁拉西酮
。
这种方法，缩合反应时必须使用四丁基溴化铵
、
冠醚类
、
吲哚类的相转移催化剂；整条路线溶剂用量大，种类多，操作繁琐，成本高而且也不环保
。
[0005]路线二： JP2003
‑
17158 /JP2004
‑
362561
[0006]该路线使用消旋体反
‑
1,2
‑
环己烷二甲酸与
(1S,2R)
‑
(+)
‑
去甲麻黄素生成非对映异构体的盐，通过结晶，盐酸酸化得到
(R,R)
‑
1,2
‑
环己烷二甲酸，通过还原反应得到光学纯
(R,R)
‑
SM1。
用酯类溶剂
(
如乙酸乙酯
)
或者酮类
(
甲基异丁基酮
)
溶剂代替了高毒性的含氯溶剂氯仿
。
并使用
(R,R)
‑
1,2
‑
双
(
甲磺酰基氧基甲基
)
环己烷
(INT1)、3
‑
(1
‑
哌嗪基
)
‑
1,2
‑
苯并异噻唑
(SM2)
和碳酸钾在甲苯中分水回流
7h
，得到单取代的中间体，然后加入相转移催化剂四丁基硫酸氢胺和碳酸钾继续回流
7 h,
得到季铵盐
((INT2)
的甲苯溶液
;
再向
INT2
甲苯溶液中加入碳酸钾
、
亚胺
(SM3)
分水回流
4h
，然后加入少量的水回流
30h
，经过萃取
、
浓缩
、
重结晶
、
干燥等操作得到鲁拉西酮，收率为
83%
，纯度为
99.7%。
在该工艺中，采用了光学纯的起始原料，避免了手性拆分收率低，溶剂消耗大等缺点
。
[0007]路线三：
US5532372
[0008]本路线中，
INT1
与
SM2
反应经过一次亲核取代得到单取代的中间体，再与
SM3
反应得到鲁拉西酮
.
但是这个中间体不稳定，还可以继续与
SM2
反应生成双取代的副产物，因此不适合工业生产
。

技术实现思路

[0009]本专利技术所要解决的技术问题是避免四丁基溴化铵
、
冠醚类
、
吲哚类等相转移催化剂的使用，降低成本，提供了一种新的鲁拉西酮制备方法，该方法具有工艺合理
、
条件温和
、
操作简便
、
反应收率高
、
生产周期短等优点，每步收率都在
90%
以上，且还原和成盐酸盐采用叠缩反应，操作连续简便
。
[0010]本专利技术的技术方案是：一种盐酸鲁拉西酮的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
[0011]步骤
A
：如式Ⅰ所示的
(3aR
，
7 aR)
‑4’‑
(
苯并
[ d ]异噻唑
ꢀ‑3‑
基
)
八氢螺旋
[
异吲哚
ꢀ‑
2,1
’‑
哌嗪
]ꢀ‑2‑
X
铵与式Ⅱ所示的瑞诺昔胺
、
甲苯
、
碳酸钾反应生成式
Ⅲꢀ
(3aR
，
4 R
，
7 S
，
7 aS)
‑2‑
((1R
，
2 R)
‑2‑
(4
‑
(
苯并
[ d ]异噻唑
ꢀ‑3‑
基
)
哌嗪
ꢀ‑1‑
甲基
)
环己基
)
甲基
)
‑
3a
，
4,7,7a
‑
四氢
ꢀ‑
1H
‑
4,7
‑
甲基异吲哚
ꢀ‑
1,3(2H)
‑
二酮所示的中间产物；步骤
B
：如式Ⅲ所示的中间产物与氢气
、
催化剂
Y
反应生成鲁拉西酮，鲁拉西酮成盐酸盐反应生成盐酸鲁拉西酮；进一步地，步骤
A
式Ⅰ中
X
为甲磺酸负离子
、
对甲苯磺酸负离子或溴离子其中之一；进一步地，步骤
A
中化合物（Ⅰ）与碳酸钾的摩尔比为1：
1.5~2.2
；进一步地，步骤
A
中化合物（Ⅰ）与瑞诺昔胺的摩尔比
:1
：
1.1~1.3
；进一步地，步骤
A
中碳酸钾为本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种鲁拉西酮的制备方法，其特征在于包括以下步骤：步骤
A
：式Ⅰ与式Ⅱ所示的瑞诺昔胺
、
甲苯
、
碳酸钾反应生成式Ⅲ所示的中间产物；步骤
B
：式Ⅲ所示的中间产物与氢气
、
催化剂
Y
反应生成鲁拉西酮，鲁拉西酮与盐酸反应生成盐酸鲁拉西酮；
。2.
根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤
A
式Ⅰ中
X
为甲磺酸负离子
、
对甲苯磺酸负离子或溴离子其中之一
。3.
根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤
A
中式Ⅰ：瑞诺昔胺：碳酸钾的摩尔比为1：（
1.1~1.3
）：（
1.5~2.2
）
。4.
根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤
A
中碳酸钾碳酸钾的粒度
D90
为
100~...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘晓，刘彦彬，丛日刚，郝宪宵，毕可兴，李大军，王大磊，于吉涛，连迎迎，姚佳奇，
申请(专利权)人：迪嘉药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：