【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种米洛巴林的非对映异构体杂质的制备方法，属于原料药制备。
技术介绍
1、苯磺酸米洛巴林(mirogabalin)是日本第一三共研发的新型治疗周围神经病理性疼痛(pnp)的药物，周围神经病理性疼痛(pnp)是由各种原因引起的周围神经损伤或功能异常所引起的，典型的pnp包括糖尿病性pnp(dpnp)和疱疹后神经痛(phn)。糖尿病引起的周围神经性疼痛属于糖尿病患者的最为常见的长期性的并发症，症状包括急剧疼痛或高敏感性、麻木、失去平衡和协调能力、刺痛感、灼烧感，这些症状在晚间会加重。带状疱疹发病是由于对水痘-带状疮疹病毒的免疫力下降引起的，水痘-带状疮疹病毒在神经节中形成潜伏感染。在phn中，即使在带状疱疹治愈后，烧灼的疼痛或像电一样穿透身体的疼痛依然存在，该病被认为是一种顽固性疼痛，可导致肌肉无力，在罕见情况下可致瘫痪,其结构式如下：
2、
3、 ((1r,5s,6s)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸苯磺酸盐
4、目前市场上治疗神经痛痛的药物有加巴喷丁(gabapentin)和普瑞巴林，这两种药物在临床上的治疗都存在严重不足。苯磺酸米洛巴林(mirogabalin)，是一种α2δ配体，通过口服给药，可优先和选择性地结合电压依赖性钙通道(1和2)的α2δ-1亚单位，这些钙通道广泛存在于身体各个区域介导疼痛传递和处理的神经系统中，苯磺酸米洛巴林与这些钙通道具有独特的结合特性和长效作用。临床表明效力明显高于加巴喷丁和普瑞巴林。
5、米洛巴
6、
7、 ((1r,5s,6r)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸
8、原研专利cn102356061a公开了通过光学拆分剂制备米洛巴林的制备方法，首先通过对甲苯磺酸对各种构型的米洛巴林混合物进行拆分得到构型为（1r*，5s*，6s*）的米洛巴林，其中非对映异构体占0.3%，超过了鉴定限度0.1%，再次使用手性酸性拆分剂对混合构型（1r*，5s*，6s*）进行拆分得到（1r，5s，6s）的米洛巴林，其中ee最优也仅有97.3%，由于异构体的成分结构相似，性质相似，不易除去，为达到药品临床用药安全，提供可靠的对照品，需要对米洛巴林中的非对映体进行杂质研究。
9、根据ich指导原则中关于原料药中杂质的研究规定，申报资料中应对那些实际存在的、含量超过鉴定限度（0.1%）的杂质进行结构确证，对于拟采用上市工艺生产的批次，所有出现的大于鉴定限度的杂质的结构都应确证。
10、目前针对（1s，5r，6r）构型的米洛巴林制备并没有文献报道。因此本专利技术提供一种米洛巴林对映异构体杂质的制备方法，将其用于杂质标准品，控制药品的质量有效安全具有重要意义。
技术实现思路
1、专利技术目的：本专利技术是提供一种米洛巴林非对映异构体杂质的制备方法。为米洛巴林原料药生产企业和制剂生产企业提供合格的杂质对照品。
2、本专利技术的技术方案是：
3、。
4、本专利技术提供一种式ⅷ所示米洛巴林非对映异构体的制备方法，包括以下步骤：
5、第一步：式ⅰ与硝基甲烷在碱的条件下，在有机溶剂a中发生加成反应得到式ⅱ所示化合物；式ⅰ与碱的摩尔比为1.0：0.05~0.2；其中碱可选自甲醇钠，乙醇钠，dbu，三乙胺中的一种，优选为乙醇钠；有机溶剂a可选自甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃，甲基叔丁基醚中的一种；优选为乙醇；
6、第二步：式ⅱ与mscl在碱的条件下，在有机溶剂b中发生消除反应得到式ⅲ所示化合物；式ⅱ与mscl的摩尔比为1.0：1.2~2.0，与碱的摩尔比为1.0：3.5~4.5；其中碱可选自三乙胺，吡啶，碳酸钠，碳酸钾中的一种，优选为三乙胺；有机溶剂b可选自二氯甲烷，四氢呋喃，乙酸乙酯，1，4-二氧六环，甲苯中的一种，优选为二氯甲烷；
7、第三步：式ⅲ所示化合物在碱的条件下，在有机溶剂c中进行加成反应得式ⅳ所示化合物；式ⅲ与丙二酸二乙酯的摩尔比为1.0：1.1~1.3，与碱的摩尔比为0.1~1.0；其中碱可选叔丁醇钠，乙醇钠，甲醇钠，dbu，三乙胺中的一种，优选为叔丁醇钠；有机溶剂c可选自二氯甲烷，四氢呋喃，dmf，丙酮，乙腈中的一种，优选为四氢呋喃；
8、第四步：式ⅳ所示化合物在氯化钠，水和dmso中，高温下进行水解脱羧反应得到式ⅴ所示化合物，第四步反应温度为100~160℃
9、第五步：式ⅴ所示化合物在无机碱的条件下水解的到式ⅵ所是化合物；式ⅴ与碱的摩尔比为1.0：2.0~4.0；无机碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂中的一种，优选为氢氧化钠。
10、第六步：式ⅵ所示化合物在金属粉末的条件下还原得到式ⅶ所示米洛巴林非对映异构体杂质；式ⅵ与金属粉末的摩尔比例为1.0：10.0~20.0，与氯化铵的摩尔比例为1.0：20.0~30.0，所用金属粉末为铁粉，锌粉中的一种，优选为铁粉。
11、有益效果：本专利技术技术方案提供了一种米洛巴林非对映异构体杂质的制备方法，具有工艺简单，操作简单，收率良好，光学纯度高等优点。本专利技术能够为米洛巴林得质量控制提供合格的对照品，对米洛巴林得原料药的质量控制具有重要的意义。
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1.一种米洛巴林非对映异构体杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于第一步发生加成反应过程中加入碱性物质，选自甲醇钠，乙醇钠，DBU，三乙胺中的一种。
3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，第二步碱可选自三乙胺，吡啶，碳酸钠，碳酸钾中的一种。
4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，第三步其中碱可选叔丁醇钾，叔丁醇钠，氢化钠，甲醇钠，乙醇钠中的一种。
5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于式Ⅲ与丙二酸二乙酯的摩尔比为1.0：1.1~1.3。
6.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于式Ⅲ与碱的摩尔比为0.1~1.0。
7.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，第四步高温为100~160℃。
8.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于第六步的还原体系为金属粉末和氯化铵。
9.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所用金属粉末为铁粉，锌粉中的一种。
10.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于第六步式Ⅵ与金属粉末的
...【技术特征摘要】
1.一种米洛巴林非对映异构体杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于第一步发生加成反应过程中加入碱性物质，选自甲醇钠，乙醇钠，dbu，三乙胺中的一种。
3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，第二步碱可选自三乙胺，吡啶，碳酸钠，碳酸钾中的一种。
4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，第三步其中碱可选叔丁醇钾，叔丁醇钠，氢化钠，甲醇钠，乙醇钠中的一种。
5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于式ⅲ与丙二酸二乙酯的摩尔比为1.0：1....
【专利技术属性】
技术研发人员：孙军，杨成勇，刘兆刚，夏俊刚，
申请(专利权)人：迪嘉药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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