【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种琥珀酸曲格列汀结晶的制备方法，属于原料药结晶。
技术介绍
1、琥珀酸曲格列汀(trelagliptin succinate)，化学名：2-[[6-[(3r)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2h)-嘧啶基]甲基]-4-氟苯甲腈琥珀酸盐，cas号1029877-94-8，分子式：c18h20fn5o2·c4h6o4，外观呈白色或类白色颗粒。作为一种二肽基肽酶iv（dpp-4）抑制剂，可用于ii型糖尿病的治疗，而且1周用药一次即可满足要求，极大的改善了患者生存质量。其结构式如式i所示。
2、
3、琥珀酸曲格列汀与传统的糖尿病药物相比，一周一次，具有较高的优势，降低了患者特别是老年患者长期服药的负担。琥珀酸曲格列汀，一周一次，主要是由于琥珀酸曲格列汀独特的分子结构，使其在人体内分解速度较慢，从而可以达到长效控制血糖的目的。
4、众所周知，固体化合物的粒度分布会影响其流动性、溶解速率等指标，因而，在制药、化工等领域往往会限定产品的粒度分布指标，以确保产品的质量稳定性。因此，可以通过合理地控制琥珀酸曲格列汀的粒度分布，实现对其溶解速率的调控，进而实现控制药物释放的速率，可以与其结构的特殊性相辅相成，制备不同周期的制剂。
5、目前，国内外企业普遍采用粉碎筛分工序来控制产品的粒度分布。受制于粉碎设备及筛网孔径，批次间产品粒度分布很难实现均匀分布且批间差异大，无法有效满足下游客户对于产品粒度的定制化需求。当前，没有小于10微米的琥珀酸曲格列汀产
6、结晶技术作为重要的分离纯化技术，可以实现化合物晶型、粒度等指标的有效调控，被广泛用于化工、食品、制药等领域。但结晶工序往往作为化合物制备过程中精制工序，很少与制备过程进行耦合，甚至会根据实际需求进行多次重复精制工序以满足产品的质量标准。目前，国内对于琥珀酸曲格列汀的精制工序仍较多采用升温热滤降温析晶的方式，产品品质难于控制。如果能在反应的同时进行结晶操作，不仅过程制备效率会得到显著提升，而且过程成本与物料损耗也会得到明显降低，具有极大的产业化应用前景。
7、虽然琥珀酸曲格列汀的合成相对简单，但其制备与分离过程仍是相对独立的两个过程，如能在反应的同时实现对其结晶过程的有效控制，不仅可以一步实现粒度的定制需求，而且过程能耗及生产成本也将得到有效降低。因此，开发一种新的琥珀酸曲格列汀结晶制备方法，在反应的同时实现产品结晶析出，粒度分布可有效控制，且批间重现性好、易实现工业化生产，显得尤为必要。
技术实现思路
1、专利技术目的：针对长效制剂琥珀酸曲格列汀释放行为调控的需求，提供一种小粒度琥珀酸曲格列汀结晶的制备方法，在反应制备的同时可有效实现琥珀酸曲格列汀粒度分布的调控。
2、本专利技术的技术方案是：
3、一种小粒度琥珀酸曲格列汀结晶的制备方法，包括以下步骤：
4、第一步：将丁二酸溶于低分子醇中，液固比为5~8:1（质量比）；在45~55℃下连续搅拌溶解30 min；过滤；将滤液转移到结晶器内并在45~55℃下保温30~45min。
5、第二步：向第一步所得溶液中匀速流加第一步丁二酸质量2.5~2.8倍的曲格列汀游离碱的低分子醇溶液，流加时间为30min。
6、第三步：将溶液在35~45℃下保温搅拌40~50 min，可得悬浊液。
7、第四步：向第三步所得悬浊液中继续匀速流加第一步丁二酸质量2~3倍的低分子酯(5~10℃)溶剂，流加时间为30~45min，并恒温养晶30~60min。
8、第五步：将第四步所得体系降温至5~20℃，降温速度5~10 min/℃，并于降温终点恒温养晶60~90min。
9、第六步：过滤，并用低分子酯溶剂洗涤滤饼，最后将产品进行干燥。得到琥珀酸曲格列汀结晶产品。
10、本专利技术所述小粒度琥珀酸曲格列汀结晶指d90小于10微米的琥珀酸曲格列汀结晶。
11、本专利技术第一步所述低分子醇溶剂，是甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或几种醇类溶剂的混合溶剂。
12、本专利技术第二步所述曲格列汀游离碱的低分子醇溶液，是曲格列汀游离碱与甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或几种醇类溶剂的混合溶液，其中曲格列汀游离碱与低分子醇溶剂的质量比为1:4~6。
13、本专利技术第四步所述低分子酯溶剂，是乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的一种。
14、本专利技术所述干燥条件为真空干燥，真空度为0.06~0.1mpa，干燥温度50~60℃。
15、本专利技术收率范围为90~97%。
16、首次加入小分子酯的量为关键工艺参数，若流加量超过3倍，则会自发析出大量晶体颗粒，容易发生团聚现象，无法有效调控粒度分布；若流加量低于2倍，则过饱和度太低，无法获得足够收率小粒度晶体产品。
17、有益效果：本专利技术提供了一种d90小于10微米的琥珀酸曲格列汀的结晶制备方法，通过将成盐与精制两步过程耦合为一步，极大提高了过程效率，降低了生产成本。该工艺稳定，可控性强，批间稳定性好，成本低，摩尔收率可达90%~97%，适合工业化生产。同时，该工艺可稳定获得不同粒度规格的产品，晶形完整，粒度分布曲线为正态单峰，流动性好，容易分散，可直接用于不同效期制剂的制备。
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1.一种小粒度琥珀酸曲格列汀结晶的制备方法，其特征在于：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于小粒度琥珀酸曲格列汀结晶指D90小于10微米的琥珀酸曲格列汀结晶。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于第一步中丁二酸低分子醇溶液的制备通过将丁二酸溶于低分子醇中，加热搅拌溶解、过滤，滤液既是。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于丁二酸与低分子醇质量比1：5~8。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在加热温度45~55℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于第一步中曲格列汀游离碱的低分子醇溶液质量与丁二酸质量比为2.5~2.8：1。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于曲格列汀游离碱与低分子醇质量比1：4-6。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于低分子醇溶剂，是甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或几种醇类溶剂的混合溶剂。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于第二步中低分子酯溶剂，是乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的一种。>
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于干燥条件为真空干燥，真空度为0.06~0.1Mpa，干燥温度50~60℃。
...【技术特征摘要】
1.一种小粒度琥珀酸曲格列汀结晶的制备方法，其特征在于：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于小粒度琥珀酸曲格列汀结晶指d90小于10微米的琥珀酸曲格列汀结晶。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于第一步中丁二酸低分子醇溶液的制备通过将丁二酸溶于低分子醇中，加热搅拌溶解、过滤，滤液既是。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于丁二酸与低分子醇质量比1：5~8。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在加热温度45~55℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于第一步...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘江，刘兆刚，姜晓军，刘春，宋高峰，于大林，
申请(专利权)人：迪嘉药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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