具有高生物利用度的鲁拉西酮盐及其制法和应用制造技术

本发明专利技术涉及一种鲁拉西酮盐

【技术实现步骤摘要】
具有高生物利用度的鲁拉西酮盐及其制法和应用


本专利技术涉及药物化学及结晶工艺
，尤其涉及鲁拉西酮盐
、
其制备方法
、
药物组合物及其应用
。

技术介绍

鲁拉西酮
(lurasidone)
的化学名为：
(3aR,4S,7R,7aS)
‑2‑
[[(1R,2R)
‑2‑
[[4
‑
(1,2
‑
Benzisothiazol
‑3‑
yl)
‑1‑
piperazinyl]methyl]cyclohexyl]methyl]hexahydro
‑
4,7
‑
methano
‑
1H
‑
isoindole
‑
1,3(2H)
‑
dione
，其化学结构式如下：鲁拉西酮是日本住友制药公司开发的一种具有双重作用的非典型抗精神病药，对5‑
羟色胺受体和多巴胺
D2
受体均具有高度亲和力，用于治疗青少年
(13
‑
17
岁
)
和成人精神分裂症以及Ⅰ型双相情感障碍相关的重度抑郁发作
。
鲁拉西酮比其他药物具有更低的体重增加倾向和不良代谢影响
。
但由于鲁拉西酮水溶性很差，口服吸收差，大大限制了它的临床应用
。
对于可电离的游离碱或游离酸分子，其对应的盐型具有改善化合物的理化性质的潜力，如溶解度
、
结晶度
、
吸湿性
、
熔点
、
稳定性
、
生物利用度等
。
美国专利公布号
US8853395
公开了鲁拉西酮盐酸盐的制备方法，盐酸盐也是目前鲁拉西酮上市药物所采用的盐型
。
即使盐酸鲁拉西酮比游离碱水溶性有一定的提高，但是仍然处于一个较低水平
。
本领域需要提供一种稳定的，溶解度和生物利用度更高的鲁拉西酮的新的药用形式
。

技术实现思路

本专利技术的目的在于提供了一种溶解度高，溶出速率快以及生物利用度高的新型鲁拉西酮的盐
、
制备方法
、
药物组合物及其应用
。
在本专利技术的第一方面，本专利技术提供了两种鲁拉西酮盐，其中鲁拉西酮与反离子的摩尔比为1：1；其中所述的反离子选自下组：
α
‑
酮戊二酸和反式乌头酸
。
所述
α
‑
酮戊二酸和反式乌头酸结构如下所示：
所述鲁拉西酮与
α
‑
酮戊二酸的盐的
X
‑
射线粉末衍射图在衍射角2θ
为
6.8
°
、8.3
°
、10.2
°
、10.7
°
、11.3
°
、12.9
°
、13.9
°
、15.1
°
、15.9
°
、16.9
°
、17.5
°
、18.6
°
、19.1
°
、20.2
°
、20.7
°
、22.1
°
、22.5
°
、24.7
°
、26.1
°
、29.0
°
处具有特征峰，误差为
±
0.2
°
。
在某些实施方式中，所述鲁拉西酮与
α
‑
酮戊二酸的盐具有基本上如图1所示的
X
‑
射线粉末衍射
(XRPD)
图
。
在某些实施方式中，所述鲁拉西酮与
α
‑
酮戊二酸的盐具有基本上如图2所示的热重分析
(TGA)
图
。
在某些实施方式中，所述鲁拉西酮与
α
‑
酮戊二酸的盐的差示扫描量热分析图谱在
172
±
2℃
有特征熔融峰，优选地，所述鲁拉西酮与
α
‑
酮戊二酸的盐具有基本上如图3所示的差示扫描量热分析
(DSC)
图
。
在某些实施方式中，所述鲁拉西酮与
α
‑
酮戊二酸的盐的红外图谱至少在
3435cm
‑1、2937cm
‑1、2875cm
‑1、1764cm
‑1、1691cm
‑1、1601cm
‑1、1561cm
‑1、1495cm
‑1、1395cm
‑1、1333cm
‑1、1301cm
‑1、1204cm
‑1、1184cm
‑1处具有特征峰，优选地，所述鲁拉西酮与
α
‑
酮戊二酸的盐具有基本上如图4所示的红外光谱
(IR)
图
。
在某些实施方式中，所述鲁拉西酮与
α
‑
酮戊二酸的盐为正交晶系，空间群为
P212121，晶胞参数为：
α
＝
90
°
；
β
＝
90
°
；
γ
＝
90
°
晶胞体积为其晶体的不对称单元结构如图5所示
。
在另一优选例中，所述鲁拉西酮与反式乌头酸的盐的
X
‑
射线粉末衍射图在衍射角2θ
为
5.4
°
、9.9
°
、10.9
°
、13.76
°
、16.74
°
、17.9
°
、18.5
°
、19.3
°
、19.8
°
、22.0
°
、23.6
°
、24.7
°
处具有特征峰，误差为
±
0.2
°
。
在某些实施方式中，所述鲁拉西酮与反式乌头酸的盐具有基本上如图6所示的
X
‑
射线粉末衍射
(XRPD)
图
。
在具体实施方式中，所述鲁拉西酮与反乌头酸的盐具有基本上如图7所示的热重分析
(TGA)
图
。
在具体实施方式中，所述鲁拉西酮与反式乌头酸的盐的差示扫描量热分析图谱在
179
±
2℃
有特征熔融峰，优选地，所述鲁拉本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种鲁拉西酮的盐，其特征在于，包含鲁拉西酮和选自下组的反离子：
α
‑
酮戊二酸和反式乌头酸；并且，所述鲁拉西酮与反离子的化学计量比为
1:1
；所述的盐为无定形态或晶体状态
。2.
如权利要求1所述的盐，其特征在于，所述的反离子为
α
‑
酮戊二酸，并且所述的盐为晶体状态，其
X
‑
射线粉末衍射在2θ
为
8.3
°±
0.2
°
、12.9
°±
0.2
°
、15.1
°±
0.2
°
、17.5
°±
0.2
°
、18.6
°±
0.2
°
、22.5
°±
0.2
°
处具有特征峰
。3.
如权利要求2所述的盐，其特征在于，所述的盐为正交晶系，空间群为
P212121，晶胞参数为：
α
＝
90
°
；
β
＝
90
°
；
γ
＝
90
°
。4.
如权利要求2所述的盐，其特征在于，所述的盐的红外谱图在
3435cm
‑1、2937cm
‑1、2875cm
‑1、1764cm
‑1、1691cm
‑1、1601cm
‑1、1561cm
‑1、1495cm
‑1、1395cm
‑1、1333cm
‑1、1301cm
‑1、1204cm
‑1、1184cm
‑1处具有特征峰
。5.
如权利要求1所述的盐，其特征在于，所述的反离子为反式乌头酸，并且所述的盐为晶体状态...

【专利技术属性】
技术研发人员：任国宾，郭春阳，齐明辉，洪鸣凰，朱彬，谢俊毅，
申请(专利权)人：华东理工大学，
类型：发明
国别省市：