一种无定型雷芬那辛及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种无定型形态的雷芬那辛及其制备方法

【技术实现步骤摘要】
一种无定型雷芬那辛及其制备方法


[0001]本专利技术涉及雷芬那辛的新晶型，新晶型无定型形态，该药物可治疗慢性非阻塞及哮喘；本专利技术还涉及该晶型的表征及制备方法
。

技术介绍

[0002]雷芬那辛是长效毒蕈碱拮抗药，结构式如式1所示，其主要通过吸入给药，能显著改善肺功能，减少
COPD
的临床症状，并预防病变的进一步恶化，用于
COPD
患者的维持治疗
。2018
年，
FDA
批准雷芬那辛用于慢性阻塞性肺疾病
(COPD)
患者的维持治疗
。COPD
是一种非单一病因的进展性
、
不可逆转的持续性气道阻塞性肺部疾病，也是慢性支气管炎和肺气肿的总称
。COPD
被认为影响全球约
3.28
亿人，已经是美国第三大死因，到
2020
年已成为全球第三大死因，
COPD
治疗用药严重未满足需求
。
[0003][0004]中国专利文献
CN101163677A
披露了雷芬那辛二磷酸盐
、
单硫酸盐
、
草酸氢盐的晶型以及雷芬那辛游离碱晶型Ⅰ和晶型Ⅱ。
该文献中雷芬那辛游离碱晶型Ⅰ使用水和乙腈制备得到，晶型Ⅱ使用乙腈和甲基叔丁基醚制备得到
。
中国专利文献
CN102470130A
披露了雷芬那辛游离碱晶型
III
和晶型Ⅳ。
游离碱晶型
III
使用乙腈或乙酸异丙基酯制备得到
。
游离碱晶型Ⅳ由晶型
III
转化而来
。
在实际研究中，专利技术人发现雷芬那辛游离碱极易形成溶剂化物，在晶型制备过程中溶剂残留难以去除完全，晶型Ⅰ和晶型Ⅱ收率不高，并且稳定性较差
。
晶型Ⅳ的制备方法比较繁琐
。
上述晶型均不适用于商品化生产，目前仅有晶型
III
被用于上市制剂产品
。
[0005]现有雷芬那辛上市制剂为吸入用雷芬那辛溶液，由爱尔兰
Theravance
生物制药公司与美国
Mylan
制药联合开发，并于
2018
年
11
月经美国
FDA
批准上市，商品名为
Yupelri。
[0006]吸入溶液剂雾化后在肺部的沉积率非常低，仅为
10
％～
20
％，大部分患者只能在医院进行雾化治疗，设备体积较大，不方便携带，大大降低了给药的便捷性，影响治疗效果
。
吸入粉雾剂的肺部沉积率显著高于吸入溶液剂，可达
50
％以上，并且方便携带，可很好的满足临床给药需求
。
[0007]吸入粉雾剂原料需性质稳定
、
具有良好的流动性和辅料相容性，现仅有晶型
III
用于上市制剂产品，亟需对雷芬那辛晶型进一步研究，以期获得适合粉雾剂需求的晶型
。

技术实现思路

[0008]本专利技术针对现有技术不足，提供了一种雷芬那辛无定型新晶型，其生产方法步骤
简单，易于生产操作，制备过程基本没有产品损失，收率高
。
本专利技术所述无定型的雷芬那辛具有较好的溶解性，同时原料及制剂产品稳定性好，具有较好的制剂适用性，较高的工业生产价值
。
本专利技术具体技术方案如下：
[0009]雷芬那辛无定型晶型，所述雷芬那辛结构式如下：
[0010][0011]所述的雷芬那辛无定型晶型，为典型的弥散性峰，具有如图1所示的
X
‑
射线粉末衍射峰图谱
。
[0012]所述的雷芬那辛无定型晶型，具有如图2所示的
DSC
图谱
。
[0013]所述的雷芬那辛无定型晶型，具有如图3所示的红外图谱特征
。
所述晶型的红外图谱在
3195
±
3cm
‑1、3057
±
3cm
‑1、1206
±
3cm
‑1、1009
±
3cm
‑1处有红外吸收
。
进一步在
3419
±
3cm
‑1、2943
±
3cm
‑1、2806
±
3cm
‑1、1918
±
3cm
‑1、1731
±
3cm
‑1、1673
±
3cm
‑1、1615
±
3cm
‑1、1518
±
3cm
‑1、1493
±
3cm
‑1、1488
±
3cm
‑1、1401
±
3cm
‑1、1339
±
3cm
‑1、1141
±
3cm
‑1、1044
±
3cm
‑1、934
±
3cm
‑1、858
±
3cm
‑1、749
±
3cm
‑1、702
±
3cm
‑1、556
±
3cm
‑1处有红外吸收
。
[0014]本专利技术另一目的在于提供所述的雷芬那辛无定型晶型的制备方法，包括：
[0015]a)
将雷芬那辛游离碱加入相对应的有机溶剂中；
[0016]b)
搅拌
、
升温溶解
、
过滤；
[0017]c)
减压蒸除上述有机溶剂滤液制得无定型雷芬那辛
。
[0018]无定型形态是物质存在多晶型现象中的一种形式，也是一种特殊的晶型状态
。
在制备无定型形态过程中，溶解溶剂的选择最为关键，直接影响到是否能制备出无定型晶型，经过对多种溶剂进行筛选，溶剂为乙酸乙酯
、
丙酮
、
无水乙醇中的一种或几种时，充分溶解后减压脱除溶剂之后可以得到无定型形态的雷芬那辛
。
当溶剂与雷芬那辛比例为3～
10:1
时，无定型状态最佳
。
[0019]本专利技术优点：
[0020]本专利技术涉及一种无定型形态的雷芬那辛及其制备方法，该无定型形雷芬那辛稳定性良好
、
溶剂残留低，制得的制剂产品展示出较好的适用性
。
该生产方法步骤简单，易于生产操作，收率高，适合于工业化大规模生产
。
附图说明
[0021]图1无定型雷芬那辛的
X...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
雷芬那辛无定型晶型，其特征在于所述雷芬那辛无定型晶型结构式如下：所述晶型的
X
‑
射线粉末衍射图谱如图1所示
。2.
根据权利要求1所述的雷芬那辛无定型晶型，其特征在于：具有如图2所示的
DSC
图谱
。3.
根据权利要求1所述的雷芬那辛无定型晶型，其特征在于：所述晶型的红外图谱在
3195
±
3cm
‑1、3057
±
3cm
‑1、1206
±
3cm
‑1、1009
±
3cm
‑1处有红外吸收
。4.
根据权利要求3所述的雷芬那辛无定型晶型，其特征在于：所述晶型的红外图谱在
3419
±
3cm
‑1、2943
±
3cm
‑1、2806
±
3cm
‑1、1918
±
3cm
‑1、1731
±
3cm
‑1、1673
±
3cm
‑1、1615
±
3cm
‑1、1518...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭晓，孙迎基，赵振国，徐继航，李铁军，张东，王兆阳，王天冉，
申请(专利权)人：山东京卫制药有限公司，
类型：发明
国别省市：