雷芬那辛晶型及其制备方法技术

本发明专利技术提供多种雷芬那辛游离碱晶型及其制备方法，该多种晶型具有优异性能，均可以用于治疗慢性阻塞性肺病的有关症状，制备方法简单，易于控制，可稳定重复，适于工业化生产。适于工业化生产。适于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
雷芬那辛晶型及其制备方法


[0001]本专利技术属药物领域，具体涉及雷芬那辛的多种新颖晶体形式及其制备方法。

技术介绍

[0002]雷芬那辛(Revefenacin，又名来福那辛、雷非沙星、雷芬那新)，化学名为1
‑ꢀ
[2
‑
[4
‑
[(4
‑
氨基甲酰基
‑1‑
哌啶基)甲基]‑
N
‑
甲基苯甲酰氨基]乙基]‑4‑
哌啶基2
‑
联苯基氨基甲酸酯，其结构式如下：
[0003][0004]慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种慢性炎症性肺病，会导致肺部阻塞气流。症状包括呼吸困难，咳嗽，粘液(痰)产生和喘息。这是由于长期接触刺激性气体或颗粒物质引起的。雷芬那辛是一种长效毒蕈碱拮抗剂，通常被称为抗胆碱能药，它与毒蕈碱受体M1至M5的亚型具有相似的亲和力，在气道中通过抑制平滑肌上的M3受体导致支气管扩张而表现出药理作用。2018年11月，FDA批准雷芬那辛用于慢性阻塞性肺病(COPD)患者的维持治疗，商品名为YUPELRI，其通过吸入溶液喷雾给药，改善肺功能，减少COPD的临床症状，并预防病变的进一步恶化，用于COPD患者的维持治疗。
[0005]专利CN1930125B公开了适用作毒蕈碱性受体拮抗剂的联苯基化合物雷芬那辛游离碱晶体、雷芬那辛二磷酸盐、雷芬那辛单硫酸盐等多种盐。
[0006]专利CN101163677B公开了雷芬那辛及其药学上可接受的溶剂化物的晶型，并具体公开了雷芬那辛的游离碱晶体、以及晶体形态的雷芬那辛二磷酸盐、单硫酸盐、草酸氢盐，其中游离碱的两种晶型(晶型Ⅰ和晶型Ⅱ)暴露在90％相对湿度下均表现出吸湿性，且稳定性不好，储存期间存在一定的化学降解。
[0007]专利CN102470130B公开了雷芬那辛游离碱形式的两种无水晶型(形式Ⅲ和形式Ⅳ)，其具有可接受程度的吸湿性和可接受的熔点。
[0008]多晶现象影响药物的原料药及制剂的制备、稳定性、制剂的溶出及生物利用度，进而影响药物的制剂处方和制备工艺。对于大多数药物而言，不同的晶型，在理化性质方面存在一定的差异，这种差异必然影响到药物的疗效和毒副作用。本专利技术提供具有良好物理/化学稳定性、低吸湿性、结晶性好、纯度高、溶剂残留少、生物利用度高等优异性能的雷芬那辛新晶型。

技术实现思路

[0009]本专利技术提供9种雷芬那辛游离碱新晶型，其具有优异性能，且能通过便利简单、易
于控制以及可稳定重复的方法进行制备，更适用于工业化生产。
[0010]在本专利技术的一个实施方案中，所述雷芬那辛游离碱晶型的X
‑
射线粉末衍射图谱以2θ
±
0.20
°
表示，具有7.99
°
、11.42
°
、11.92
°
、16.95
°
、19.65
°
、
[0011]20.88
°
的特征峰。
[0012]在本专利技术的一个实施方案中，所述雷芬那辛游离碱晶型为晶型Q1，其X
‑ꢀ
射线粉末衍射图谱以2θ
±
0.20
°
表示的如图1
‑
1所示，具体的特征如表1所示。
[0013]表1晶型Q1的XRPD衍射峰解析数据
[0014][0015][0016][0017]在本专利技术的一个实施方案中，所述雷芬那辛游离碱晶型Q1的TGA
‑
DSC分析如图1
‑
2所示，TGA结果显示晶型Q1在35.4℃～97.6℃之间失重1.5％，DSC结果显示晶型Q1的熔点为80.9℃。
[0018]在本专利技术的一个实施方案中，所述雷芬那辛游离碱晶型的X
‑
射线粉末衍射图谱以2θ
±
0.20
°
表示，具有15.88
°
、17.08
°
、18.13
°
、18.94
°
、 19.50
°
、22.89
°
的特征峰。
[0019]在本专利技术的一个实施方案中，所述雷芬那辛游离碱晶型为晶型Q2，其X
‑ꢀ
射线粉末衍射图谱以2θ
±
0.20
°
表示的如图2
‑
1所示，具体的特征如表2所示。
[0020]表2晶型Q2的XRPD衍射峰解析数据
[0021][0022][0023][0024]在本专利技术的一个实施方案中，所述雷芬那辛游离碱晶型Q2的TGA
‑
DSC分析如图2
‑
2所示，TGA结果显示晶型Q2在35.5℃～239.7℃之间失重4.1％，DSC 结果显示晶型Q2的熔点为92.7℃。
[0025]在本专利技术的一个实施方案中，所述雷芬那辛游离碱晶型的X
‑
射线粉末衍射图谱以2θ
±
0.20
°
表示，具有7.57
°
、10.91
°
、12.93
°
、14.36
°
、17.77
°
、18.57
°
、 19.58
°
的特征峰。
[0026]在本专利技术的一个实施方案中，所述雷芬那辛游离碱晶型为晶型Q3，其X
‑ꢀ
射线粉末衍射图谱以2θ
±
0.20
°
表示的如图3
‑
1所示，具体的特征如表3所示。
[0027]表3晶型Q3的XRPD衍射峰解析数据
[0028][0029][0030][0031]在本专利技术的一个实施方案中，所述雷芬那辛游离碱晶型的X
‑
射线粉末衍射图谱以2θ
±
0.20
°
表示，具有12.86
°
、17.49
°
、17.87
°
、18.52
°
、 19.12
°
、19.61
°
、20.30
°
、20.55
°
的特征峰。
[0032]在本专利技术的一个实施方案中，所述雷芬那辛游离碱晶型为晶型Q4，其X
‑ꢀ
射线粉末衍射图谱以2θ
±
0.20
°
表示的如图4
‑
1所示，具体的特征如表4所示。
[0033]表4晶型Q4的XRPD衍射峰解析数据
[0034][0035][0036][0037]在本专利技术的一个实施方案中，所述雷芬那辛游离碱晶型Q4的TGA
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.雷芬那辛晶型，其特征在于，所述晶型的X
‑
射线粉末衍射图谱以2θ
±
0.20
°
表示，具有7.99
°
、11.42
°
、11.92
°
、16.95
°
、19.65
°
、20.88
°
的特征峰，或所述晶型的TGA
‑
DSC分析其在35.4℃～97.6℃之间失重1.5％，熔点为80.9℃。2.雷芬那辛晶型，其特征在于，所述晶型的X
‑
射线粉末衍射图谱以2θ
±
0.20
°
表示，具有15.88
°
、17.08
°
、18.13
°
、18.94
°
、19.50
°
、22.89
°
的特征峰，或所述晶型的TGA
‑
DSC分析其在35.5℃～239.7℃之间失重4.1％，熔点为92.7℃。3.雷芬那辛晶型，其特征在于，所述晶型的X
‑
射线粉末衍射图谱以2θ
±
0.20
°
表示，具有7.57
°
、10.91
°
、12.93
°
、14.36
°
、17.77
°
、18.57
°
、19.58
°
的特征峰。4.雷芬那辛晶型，其特征在于，所述晶型的X
‑
射线粉末衍射图谱以2θ
±
0.20
°
表示，具有12.86
°
、17.49
°
、17.87
°
、18.52
°
、19.12
°
、19.61
°
、20.30
°
、20.55
°
的特征峰，或所述晶型的TGA
‑
DSC分析其在35.5℃～119.9℃之间失重2.0％，熔点为90.4℃。5.雷芬那辛晶型，其特征在于，所述晶型的X
‑
射线粉末衍射图谱以2θ
±
0.20
°
表示，具有8.71
°
、16.07<...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁兆峰，付强，
申请(专利权)人：齐鲁制药有限公司，
类型：发明
国别省市：