一种雷芬那辛的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种雷芬那辛的合成方法，基于对氯甲基苯甲酸

【技术实现步骤摘要】
一种雷芬那辛的合成方法


[0001]本专利技术涉及药物合成
，具体为一种雷芬那辛的合成方法
。

技术介绍

[0002]雷芬那辛
(Revefenacin
，
CAS
号：
864750
‑
70
‑
9)
是一种长效毒蕈碱类拮抗剂，通常被称为抗胆碱能药
。
它与毒蕈碱受体
M1
至
M5
亚型具有相似的亲和力
。
在气道中，它通过抑制平滑肌的
M3
受体导致支气管扩张而表现出药理学作用
。
拮抗的竞争性和可逆性在人和动物源受体和分离器官中均有表现
。
在临床前体外和体内模型中，对甲胆碱和乙酰胆碱诱导的支气管收缩效应的预防是剂量依赖性的，持续时间超过
24
小时
。
[0003]雷芬那辛的现有合成方法如下：
[0004]中国专利文献
CN1930125A
报道了原研化合物的合成方法，由异氰酸2‑
联苯酯
、N
‑
苄基
‑4‑
羟基哌啶作为起始物料，反应生成氨基酯化合物，后和
N
‑
苄基
‑
N
‑
甲基氨基乙醛先形成希夫氏碱
、
再还原胺化，脱苄基，和4‑
甲酰基苯甲酸缩合反应，和哌啶
‑4‑
甲酰胺先形成希夫氏碱<br/>、
再还原胺化制得雷芬那辛
。
该路线在脱苄基保护时使用了钯碳氢气脱保护，起始物料异氰酸2‑
联苯酯价格高，稳定性差，不易获得且具有较高毒性，且需采用两次三乙酰氧基硼氢化钠还原，不利于工业化生产
。
[0005][0006]中国专利文献
CN102958916A
公开了合成雷芬那辛的优化路线，与文献
CN1930125A
路线不同之处是
N
‑
苄基
‑
N
‑
甲基氨基乙醛为
Cbz
保护，另外该路线在中间体和4‑
甲酰基苯甲酸缩合反应中采用
DMTMM
为耦合剂进行酰胺反应，其他步骤基本一致
。
[0007]美国专利文献
US20050203133A
公开了一种以异氰酸2‑
联苯酯为起始物料，先与1‑
苄基哌啶
‑4‑
醇反应后经“一锅法”脱除苄基，得到哌啶
‑4‑
基
[1,1'
‑
联苯
]‑2‑
基氨基甲酸
酯，与
N
‑
苄氧羰基
‑
N
‑
甲基氨基乙醛经三乙酰氧基硼氢化钠还原胺化，然后脱去苄氧羰基，生成1‑
[2
‑
(
甲胺基
)
乙基
]哌啶
‑4‑
基
[1,1'
‑
联苯
]‑2‑
基氨基甲酸酯，再与对甲酰基苯甲酸反应，制得
[1,1'
‑
联苯
]‑2‑
基
‑
氨基甲酸1‑
[2
‑
[(4
‑
甲酰基苯甲酰基
)
甲基氨基
]乙基
]哌啶
‑4‑
基酯，最后与哌啶
‑4‑
甲酰胺经三乙酰氧基硼氢化钠还原胺化得到雷芬那辛
。
此法虽避免了氢气的使用，但依然以异氰酸2‑
联苯酯为起始物料，不利于工业化生产
。
[0008][0009]因此，有必要提出一条合成雷芬那辛的新方法，避免使用价格昂贵且不稳定的异氰酸2‑
联苯酯为起始原料，且避免氢气的使用，安全稳定，成本较低，适合工业化生产
。

技术实现思路

[0010]本专利技术提供了一种雷芬那辛的合成方法，至少解决现有技术成本高
、
安全稳定性低等诸多缺陷之一
。
[0011]为实现上述目的，本专利技术的方案如下：
[0012]一种雷芬那辛的合成方法，包括如下步骤：
[0013]中间体
SS
‑2的制备：由对氯甲基苯甲酸
、4
‑
哌啶甲酰胺与碱在第一溶剂中发生取代反应得到中间体
SS
‑1；中间体
SS
‑1再与甲氨基乙醛缩二甲醇
、
缩合剂
DMTMM
在第二溶剂中反应得到中间体
SS
‑2；
[0014]中间体
SS
‑5的制备：向加入有
N
‑
苄基
‑4‑
羟基哌啶和三乙胺的第三溶剂体系中滴加氯甲酸苯酯或对硝基氯甲酸苯酯反应得到中间体
SS
‑3；中间体
SS
‑3再与邻氨基联苯在第四溶剂中反应得到中间体
SS
‑4；中间体
SS
‑4进行脱苄基反应得到中间体
SS
‑5；
[0015]雷芬那辛的制备：将中间体
SS
‑5与
SS
‑2加入第六溶剂体系中，分批加入
NaBH(OAc)3
，在低温搅拌条件下还原胺化，再经后处理得到雷芬那辛；
[0016]所述中间体
SS
‑1～
SS
‑5结构式依次为：
[0017][0018]可选地，所述中间体
SS
‑1合成过程中，对氯甲基苯甲酸
、4
‑
哌啶甲酰胺与碱的摩尔比为
1:(1
～
2):(1
～
5)
，反应温度为
50
～
82℃。
[0019]作为优选的方案，所述碱为为碳酸钾，碳酸铯或碳酸钠中的一种或多种
。
[0020]可选地，所述中间体
SS
‑2合成过程中反应温度为室温；和
/
或，所述中间体
SS
‑
1、
甲氨基乙醛缩二甲醇和缩合剂
DMTMM
按摩尔比为
(1
～
2):(1
～
2):(1
～
5)。
[0021]可选地，所述中间体
SS
‑3合成过程中，所述
N
‑
苄基
‑4‑
羟基哌啶
、
三乙胺与氯甲酸苯酯或对硝基氯甲酸苯酯按摩尔比为
1:(2
～
5):(1
～
3)
；和
/...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种雷芬那辛的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：中间体
SS
‑2的制备：由对氯甲基苯甲酸
、4
‑
哌啶甲酰胺与碱在第一溶剂中发生取代反应得到中间体
SS
‑1；中间体
SS
‑1再与甲氨基乙醛缩二甲醇
、
缩合剂
DMTMM
在第二溶剂中反应得到中间体
SS
‑2；中间体
SS
‑5的制备：向加入有
N
‑
苄基
‑4‑
羟基哌啶和三乙胺的第三溶剂体系中滴加氯甲酸苯酯或对硝基氯甲酸苯酯反应得到中间体
SS
‑3；中间体
SS
‑3再与邻氨基联苯在第四溶剂中反应得到中间体
SS
‑4；中间体
SS
‑4进行脱苄基反应得到中间体
SS
‑5；雷芬那辛的制备：将中间体
SS
‑5与
SS
‑2加入第六溶剂体系中，分批加入
NaBH(OAc)3，在低温搅拌条件下还原胺化，再经后处理得到雷芬那辛；所述中间体
SS
‑1～
SS
‑5结构式依次为：
2.
根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述中间体
SS
‑1合成过程中，对氯甲基苯甲酸
、4
‑
哌啶甲酰胺与碱的摩尔比为
1:(1
～
2):(1
～
5)
，反应温度为
50
～
82℃。3.
根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述碱为碳酸钾，碳酸铯或碳酸钠中的一种或多种
。4.
根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述中间体
SS
‑2合成过程中反应温度为室温；和
/
或，所述中间体
SS
‑
1、
甲氨基乙醛缩二甲醇和缩合剂
DMTMM
按摩尔比为
(1
～
2):(1
～
2):(1
～
5)。5.
根据权利要求1所述的合成方法，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪伦，付林，罗浩，田玉林，汤伟，王雪迪，
申请(专利权)人：华中药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：