一种雷芬那辛中间体及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种药物合成领域，具体提供一种雷芬那辛中间体（Ⅱ）及雷芬那辛的制备方法。所述雷芬那辛中间体（Ⅱ）由4

【技术实现步骤摘要】
一种雷芬那辛中间体及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成领域，具体而言，本专利技术提供一种雷芬那辛中间体及其制备方法，以及应用该中间体合成雷芬那辛的方法。

技术介绍

[0002]雷芬那辛是一种长效抗胆碱能药物，吸入给药可用于慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的维持治疗。雷芬那辛化学名为1
‑
(2
‑
[4
‑
[(4
‑
氨基甲酰基哌啶
‑1‑
基)甲基]‑
N
‑
甲基苯甲酰氨基]乙基)哌啶
‑4‑
基N
‑
([1 ,1 '
‑
联苯]‑2‑
基)氨基甲酸酯，结构如式1，分子式为C
35
H
43
N5O4，分子量为597.76。
[0003][0004]经过文献检索分析，已公开雷芬那辛的合成路线如下：路线1：CN1930125A和CN102958916A公开了如下合成工艺：。
[0005]该路线需要经过4步反应制备雷芬那辛，路线总收率低于10%，其中，（1）化合物C8的合成中需要用到氢气钯碳催化，难度高，操作复杂，安全风险高，反应时间长（约30h），收率仅有13%；（2）化合物C8和化合物C9进行酰胺反应得到化合物C10的过程中会使用DMTMM催化剂，DMTMM价格昂贵，提高了反应成本。路线1需两步还原胺化反应，操作复杂，生产周期长，环保压力大，成本高，收率低，多个中间体为油状物分离困难，不适应工业化生产。
[0006]路线2：CN110526859A提出化合物IV与化合物(V)进行酰胺化反应得到化合物II，
化合物II与化合物III反应得到雷芬那辛（式I）。该路线中同样需要使用关键中间体IV（即路线1中的化合物C8），如上所述，中间体IV的制备难度高，收率很低，导致该化合物价格十分高昂，不利于成本控制。
[0007][0007][0008]路线3：CN112830890A，
①
该路线涉及化合物4（即路线1中关键中间体C8）的合成，化合物3脱保护需要使用TFA，TFA的腐蚀性、刺激性以及毒性很强，对环境要求较高，存在安全隐患。
②
化合物7的合成用到毒性较大的溶剂甲苯，且化合物7在常温下不稳定，易发生水解，反应控制复杂。
③
该路线中用到两步还原胺化反应，使得反应操作难度和危险系数增大，反应周期较长，不适合工业化生产。
[0009]路线4（CN112694434A）先通过4
‑
氯甲基苯甲酰氯制备中间体（化合物II），将羟基转化成亲电合成子式（VI）化合物后与化合物VII缩合得雷芬那辛。该路线：
①
第一步酰胺化反应需要严格控制（反应温度和滴加速度），反应时间长，条件严苛，收率较低；
②
化合物II中的羟基需要替换成离去基团，使用了二氯亚砜/甲基磺酰氯等刺激性物质，这些物质腐蚀性、刺激性以及毒性很强，对环境要求较高，存在安全隐患，需要严格控制反应条件；
③
化合物
Ⅵ
和
Ⅶ
的取代反应中，由于化合物存在多个反应位点导致杂质多，反应收率低，反应周期长，收率低。综上可知，路线4的反应条件严苛，使用刺激性腐蚀性物料存在安全环保问题，路线收率低（只有30%左右），且中间体多为油状物不利于质量控制，不适合工业化生产。
[0010][0010][0011]综上所述，现有的雷芬那辛制备工艺存在为反应操作复杂，生产周期长，环保和安全生产压力大，成本高，收率低，较难进行质量控制，不适合工业化生产。因此，亟需开发一种工艺操作简单、生产周期短、安全环保、收率高、具有成本优势的工艺路线。

技术实现思路

[0012]为了解决现有技术中存在的缺陷，本专利技术提供了一种雷芬那辛中间体（Ⅱ）及其制
备方法。中间体化合物（II）易于合成、结构稳定、质量可控，通过该中间体合成雷芬那辛的路线收率高、纯度高、且条件温和、操作方便、安全环保、适合工业化生产。
[0013]具体技术方案如下：本专利技术一方面提供了一种雷芬那辛中间体（Ⅱ）或其如式（I）所示的缩醛保护前体，结构式如式（Ⅱ）和式（I）所示：；X选自氯、溴和碘。
[0014]本专利技术第二方面提供了一种雷芬那辛中间体化合物（I）的制备方法，包括为将化合物（Ⅳ）与化合物（V）进行酰胺化反应生成化合物（I）：；X选自氯、溴和碘。
[0015]在一个具体实施方案中，所述的酰胺化反应中使用的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈和N ,N
‑
二甲基甲酰胺中的一种或几种。
[0016]在一个具体实施方案中，所述的酰胺化反应在碱性条件下进行，所述的碱选自三乙胺。
[0017]在一个具体实施方案中，所述的酰胺化反应中，化合物（IV）与化合物（V）的摩尔比为1:1~2，优选1:1~1.3。
[0018]在一个具体实施方案中，所述的酰胺化反应中，化合物（V）与所述碱的摩尔比为1:1~2, 优选1:1~1.5。
[0019]本专利技术第三方面提供了一种雷芬那辛中间体化合物（II）的制备方法，包括将化合物（I）经脱缩醛保护反应得到化合物（II）：；X选自氯、溴和碘。
[0020]申请人对所述的脱缩醛保护反应使用的溶剂进行筛选发现了适合本申请的溶剂，在一个具体实施方案中，所述脱缩醛保护反应使用的溶剂选自四氢呋喃、醋酸异丙酯、盐酸水溶液中的一种或多种。
[0021]在一个具体实施方案中，所述脱缩醛保护的反应温度为0~25℃，反应时间为1~6小时。
[0022]在一个具体实施方案中，当所述脱缩醛保护反应使用盐酸水溶液时，所述盐酸水溶液的浓度为1~6mol/L，优选为6mol/L。进一步地，所述盐酸水溶液的用量与化合物（I）的体积比为3~10:1，优选为3~6:1。
[0023]本专利技术第四方面提供了一种雷芬那辛中间体化合物（III）的制备方法，所述方法包括，化合物（II）与化合物（
Ⅵ
）进行还原胺化反应，得到化合物（III）：
；X选自氯、溴和碘。
[0024]在一个具体实施方案中，所述还原胺化反应使用的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸、甲基四氢呋喃中的一种或多种。
[0025]在一个具体实施方案中，所述还原胺化反应中使用的还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠（NaHB(OAc)3）。
[0026]在一个具体实施方案中，化合物（II）与所述还原剂的摩尔比为1:1~2，优选为1:1~1.5。
[0027]在一个具体实施方案中，所述还原胺化反应的反应温度为0~10℃。
[0028]本专利技术第五方面提供了一种雷芬那辛的制备方法，所述方法包括以下步骤：（1）根据如上所述的雷芬那辛中间体化合物（III）的制备方法制得化合物（III）；（2）化合物（III）与化合物（
Ⅶ
）进行取代反应，得到雷芬那辛：本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种雷芬那辛中间体，其为式（Ⅱ）所示化合物或其如式（I）所示的缩醛保护前体：X选自氯、溴和碘。2.一种如权利要求1所述的雷芬那辛中间体的制备方法，其特征在于，化合物（I）的制备包括：将化合物（Ⅳ）与化合物（V）进行酰胺化反应生成化合物（I）；化合物（II）的制备包括：将化合物（I）经脱缩醛保护反应得到化合物（II）；将化合物（I）经脱缩醛保护反应得到化合物（II）；X选自氯、溴或碘。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的酰胺化反应中使用的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、N,N
‑
二甲基甲酰胺中的一种或多种。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的酰胺化反应在碱性条件下进行，所述的碱为三乙胺。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述脱缩醛保护反应使用的溶剂选自四氢呋喃、醋酸异丙酯、盐酸水溶液中的一种...

【专利技术属性】
技术研发人员：聂红梅，姜洪丽，介泽鑫，
申请(专利权)人：北京远大九和药业有限公司，
类型：发明
国别省市：