经管腔作用的N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺衍生物制造技术

公开了式1化合物和其药学上可接受的盐，其中m、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、X2、X3和X4在说明书中进行定义。本公开还涉及用于制备式1化合物的材料和方法，包含所述化合物的药物组合物，以及其治疗与5

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】经管腔作用的N
‑
(哌啶
‑4‑
基)苯甲酰胺衍生物


[0001]本专利技术涉及作为5
‑
HT4受体的选择性激动剂的经管腔作用的N
‑
(哌啶
‑4‑
基)苯甲酰胺衍生物，包含所述衍生物的药物组合物，以及其在治疗与5
‑
HT4受体相关的疾病、病症和疾患(包括胃肠动力障碍)中的用途。

技术介绍

[0002]血清素(5
‑
羟色胺，5
‑
HT)是一种信号传导分子，其激活在整个中枢神经系统和周围神经系统表达的5
‑
HT受体家族。在胃肠(GI)道中，5
‑
HT受体在肠神经系统(ENS)中表达，并且已显示在GI功能(诸如分泌、运动和内脏痛的感知)中起关键作用。参见G.M.Mawe&J.M.Hoffman,“Serotonin Signalling in the Gut—Functions,Dysfunctions and Therapeutic Targets,”Nat本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式1化合物，或其药学上可接受的盐，其中：m为选自0和1的整数；R1为甲基并且R2为氢，或R1与R2一起形成桥联分别与R1和R2连接的氧和碳原子的乙
‑
1,2
‑
二基；R3和R4各自独立地选自氢、卤基、C1‑4烷基和C1‑3烷氧基；R5和R6各自独立地选自氢和未经取代或经选自羟基、膦酰基、磺基和氨基的任选的取代基取代的C1‑4烷基，其中所述任选的氨基取代基未经取代或经1或2个独立地选自C1‑3烷基的任选的取代基取代；X1选自键和甲烷
‑
1,1
‑
二基；X2选自(a)戊烷
‑
1,5
‑
二基，其未经取代或经1至5个独立地选自卤基和C1‑3烷基的任选的取代基取代，其中所述戊烷
‑
1,5
‑
二基取代基中的一个碳原子可任选地经一个氧原子置换，限制条件为所述氧原子直接键合至所述戊烷
‑
1,5
‑
二基取代基内的两个碳原子；和(b)由下式表示的部分其中R
a
和R
b
各自为氢或一起表示氧代；并且q为选自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的整数；X3选自(a)C1‑
11
烷二基，其中所述烷二基取代基的0至3个碳原子可任选地经氧原子一对一地置换，限制条件为每个置换氧原子直接键合至所述烷二基取代基内的两个碳原子并且任何两个置换氧原子由至少一个碳原子隔开；和(b)由下式表示的部分，其中r为选自1、2、3、4、5、6和7的整数；并且X4选自
(a)经3至6个羟基取代基取代的C3‑6烷基；(b)经膦酰基或磺基取代基取代的C1‑3烷基；和(c)经3至6个独立地选自羟基和羟甲基的取代基取代的环己基；其中式1以及X2和X3的式中的带括号部分分别出现m、q或r次，并且每个表示X2和X3的式中的连接点。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为甲基并且R2为氢。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1与R2一起形成桥联分别与R1和R2连接的氧和碳原子的乙
‑
1,2
‑
二基。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为键。5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为甲烷
‑
1,1
‑
二基。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4各自独立地选自氢和甲氧基。7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4各自为氢。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2为戊烷
‑
1,5
‑
二基，其未经取代或经1至5个独立地选自卤基和C1‑3烷基的任选的取代基取代，其中所述戊烷
‑
1,5
‑
二基取代基中的一个碳原子可任选地经一个氧原子置换，限制条件为所述氧原子直接键合至所述戊烷
‑
1,5
‑
二基取代基内的两个碳原子。9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2为戊烷
‑
1,5
‑
二基，其未经取代或经1至5个选自甲基的任选的取代基取代，其中所述戊烷
‑
1,5
‑
二基取代基中的一个碳原子可任选地经一个氧原子置换，限制条件为所述氧原子直接键合至所述戊烷
‑
1,5
‑
二基取代基内的两个碳原子。10.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2为未取代的戊烷
‑
1,5
‑
二基，并且其中所述戊烷
‑
1,5
‑
二基取代基中的一个碳原子可任选地经一个氧原子置换，限制条件为所述氧原子直接键合至所述戊烷
‑
1,5
‑
二基取代基内的两个碳原子。11.根据权利要求8至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2为戊烷
‑
1,5
‑
二基，其中所述戊烷
‑
1,5
‑
二基取代基中没有碳原子任选地经氧原子置换。12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2为由下式表示的部分其中R
a
和R
b
各自为氢或一起表示氧代；并且q为选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的整数。13.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
a
和R
b
各自为氢。14.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
a
和R
b
一起表示氧代。
15.根据权利要求12至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为选自3、4、5、6、7、8、9和10的整数。16.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5选自氢和甲基。17.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为氢。18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X3为C1‑
11
烷二基，其中所述烷二基取代基的0至3个碳原子可任选地经氧原子一对一地置换，限制条件为每个置换氧原子直接键合至所述烷二基取代基内的两个碳原子并且任何两个置换氧原子由至少一个碳原子隔开。19.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X3为C1‑7烷二基，其中所述烷二基取代基中没有碳原子经氧原子置换。20.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X3为由下式表示的部分，其中r为选自1、2、3、4、5、6和7的整数。21.根据权利要求20的化合物或其药学上可接受的盐，其中r为选自3、4、5、6和7的整数。22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6选自氢、甲基、羟乙基、膦酰乙基、磺乙基和二甲氨基丙基。23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X4为经3至6个羟基取代基取代的C3‑6烷基。24.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X4为(2S,3R,4R,5R)
‑
2,3,4,5,6
‑
五羟基己基或其立体异构体。25.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X4为经膦酰基或磺基取代基取代的C1‑3烷基。26.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X4为经3至6个独立地选自羟基和羟甲基的取代基取代的环己基。27.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X4为(2S,3R,4S,5S)
‑
2,3,4,5
‑
四羟基
‑5‑
(羟甲基)环己基或其立体异构体。28.根据权利要求1所述的化合物，其选自以下化合物：4
‑
氨基
‑5‑
氯
‑2‑
甲氧基
‑
N
‑
((3S,4R)
‑3‑
甲氧基
‑1‑
(6
‑
氧代
‑6‑
(((2S,3R,4R,5R)
‑
2,3,4,5,6
‑
五羟基己基)氨基)己基)哌啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；4
‑
氨基
‑5‑
氯
‑2‑
甲氧基
‑
N
‑
((3S,4R)
‑3‑
甲氧基
‑1‑
(6
‑
氧代
‑6‑
((8
‑
氧代
‑8‑
(((2S,3R,4R,5R)
‑
2,3,4,5,6
‑
五羟基己基)氨基)辛基)氨基)己基)哌啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；4
‑
氨基
‑5‑
氯
‑2‑
甲氧基
‑
N
‑
((3S,4R)
‑3‑
甲氧基
‑1‑
(6
‑
氧代
‑6‑
((6
‑
氧代
‑6‑
(((2S,3R,4R,5R)
‑
2,3,4,5,6
‑
五羟基己基)氨基)己基)氨基)己基)哌啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；4
‑
氨基
‑5‑
氯
‑2‑
甲氧基
‑
N
‑
((3S,4R)
‑3‑
甲氧基
‑1‑
(6
‑
氧代
‑6‑
((4
‑
氧代
‑4‑
(((2S,3R,
4R,5R)
‑
2,3,4,5,6
‑
五羟基己基)氨基)丁基)氨基)己基)哌啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；4
‑
氨基
‑5‑
氯
‑2‑
甲氧基
‑
N
‑
((3S,4R)
‑3‑
甲氧基
‑1‑
(6
‑
氧代
‑6‑
((2
‑
氧代
‑2‑
(((2S,3R,4R,5R)
‑
2,3,4,5,6
‑
五羟基己基)氨基)乙基)氨基)己基)哌啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；4
‑
氨基
‑5‑
氯
‑2‑
甲氧基
‑
N
‑
((3S,4R)
‑3‑
甲氧基
‑1‑
((22S,23R,24R,25R)
‑
22,23,24,25,26
‑
五羟基
‑
6,19
‑
二氧代
‑
10,13,16
‑
三氧杂
‑
7,20
‑
二氮杂二十六基)哌啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；4
‑
氨基
‑5‑
氯
‑2‑
甲氧基
‑
N
‑
((3S,4R)
‑3‑
甲氧基
‑1‑
((19S,20R,21R,22R)
‑
19,20,21,22,23
‑
五羟基
‑
6,16
‑
二氧代
‑
10,13
‑
二氧杂
‑
7,17
‑
二氮杂二十三基)哌啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；4
‑
氨基
‑5‑
氯
‑2‑
甲氧基
‑
N
‑
((3S,4R)
‑3‑
甲氧基
‑1‑
(6
‑
氧代
‑6‑
((1
‑
(8
‑
氧代
‑8‑
(((2S,3R,4R,5R)
‑
2,3,4,5,6
‑
五羟基己基)氨基)辛基)哌啶
‑4‑
基)氨基)己基)哌啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；4
‑
氨基
‑5‑
氯
‑2‑
甲氧基
‑
N
‑
((3S,4R)
‑3‑
甲氧基
‑1‑
(6
‑
氧代
‑6‑
((1
‑
(6
‑
氧代
‑6‑
(((2S,3R,4R,5R)
‑
2,3,4,5,6
‑
五羟基己基)氨基)己基)哌啶
‑4‑
基)氨基)己基)哌啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；4
‑
氨基
‑5‑
氯
‑2‑
甲氧基
‑
N
‑
((3S,4R)
‑3‑
甲氧基
‑1‑
(6
‑
(甲基(1
‑
(8
‑
氧代
‑8‑
(((2S,3R,4R,5R)
‑
2,3,4,5,6
‑
五羟基己基)氨基)辛基)哌啶
‑4‑
基)氨基)
‑6‑
氧代己基)哌啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；4
‑
氨基
‑5‑
氯
‑2‑
甲氧基
‑
N
‑
((3S,4R)
‑3‑
甲氧基
‑1‑
(6
‑
(甲基(1
‑
(6
‑
氧代
‑6‑
(((2S,3R,4R,5R)
‑
2,3,4,5,6
‑
五羟基己基)氨基)己基)哌啶
‑4‑
基)氨基)
‑6‑
氧代己基)哌啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；4
‑
氨基
‑5‑
氯
‑2‑
甲氧基
‑
N
‑
((3S,4R)
‑3‑
甲氧基
‑1‑
(6
‑
氧代
‑6‑
(((R)
‑1‑
(8
‑
氧代
‑8‑
(((2S,3R,4R,5R)
‑
2,3,4,5,6
‑
五羟基己基)氨基)辛基)哌啶
‑3‑
基)氨基)己基)哌啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；4
‑
氨基
‑5‑
氯
‑2‑
甲氧基
‑
N
‑
((3S,4R)
‑3‑
甲氧基
‑1‑
(6
‑
氧代
‑6‑
(((R)
‑1‑
(6
‑
氧代
‑6‑
(((2S,3R,4R,5R)
‑
2,3,4,5,6
‑
五羟基己基)氨基)己基)哌啶
‑3‑
基)氨基)己基)哌啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；4
‑
氨基
‑5‑
氯
‑2‑
甲氧基
‑
N
‑
((3S,4R)
‑3‑
甲氧基
‑1‑
(6
‑
(甲基((R)
‑1‑
(8
‑
氧代
‑8‑
(((2S,3R,4R,5R)
‑
2,3,4,5,6
‑
五羟基己基)氨基)辛基)哌啶
‑3‑
基)氨基)
‑6‑
氧代己基)哌啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；4
‑
氨基
‑5‑
氯
‑2‑
甲氧基
‑
N
‑
((3S,4R)
‑3‑
甲氧基
‑1‑
(6
‑
(甲基((R)
‑1‑
(6
‑
氧代
‑6‑
(((2S,3R,4R,5R)
‑
2,3,4,5,6
‑
五羟基己基)氨基)己基)哌啶
‑3‑
基)氨基)
‑6‑
氧代己基)哌啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；4
‑
氨基
‑5‑
氯
‑2‑
甲氧基
‑
N
‑
((3S,4R)
‑3‑
甲氧基
‑1‑
(6
‑
(甲基(8
‑
氧代
‑8‑
(((2S,3R,4R,5R)
‑
2,3,4,5,6
‑
五羟基己基)氨基)辛基)氨基)
‑6‑
氧代己基)哌啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；4
‑
氨基
‑5‑
氯
‑2‑
甲氧基
‑
N
‑
((3S,4R)
‑3‑
甲氧基
‑1‑
(2
‑
(3
‑
氧代
‑3‑
((8
‑
氧代
‑8‑
(((2S,3R,4R,5R)
‑
2,3,4,5,6
‑
五羟基己基)氨基)辛基)氨基)丙氧基)乙基)哌啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；4
‑
氨基
‑5‑
氯
‑2‑
甲氧基
‑
N
‑
((3S,4R)
‑3‑
甲氧基
‑1‑
(7
‑
氧代
‑7‑
((8
‑
氧代
‑8‑
(((2S,3R,4R,5R)
‑
2,3,4,5,6
‑
五羟基己基)氨基)辛基)氨基)庚
‑2‑
基)哌啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；4
‑
氨基
‑5‑
氯
‑2‑
甲氧基
‑
N
‑
((3S,4R)
‑3‑
甲氧基
‑1‑
(2
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑6‑
((8
‑
氧代
‑8‑
(((2S,3R,4R,5R)
‑
2,3,4,5,6

【专利技术属性】
技术研发人员：T，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：