用于治疗子宫内膜异位症的哌嗪脲衍生物制造技术

下式（Ⅰａ）的化合物用于制备治疗人中的子宫内膜异位症的药物的用途，其中所述治疗包括给予需要这种治疗的人类女性治疗有效量的所述化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及哌嗪衍生物及其药学可接受的盐，其抑制作为人趋化因子“C-C”受体1(CCR1)拮抗剂的趋化因子MIP-1α和RANTES的活性，从而可用于治疗子宫内膜异位症。本专利技术还涉及含有所述衍生物或其药学可接受的盐的药物组合物及其使用方法。
技术介绍
趋化因子受体表达于白细胞上，并在趋化因子结合后处理信号，从而使这种信号最终转换为朝向所述趋化因子的来源的白细胞迁移或激活。因此，通过调节白细胞从外周血向器官、皮肤、关节或结缔组织中血管外位点的迁移和激活，趋化因子在维持宿主防御和免疫反应的发展中发挥关键作用。已在包括钙动员、在细胞外酸化和趋化作用中抑制腺苷酰环化酶增加在内的多种测定法中表明人趋化因子“C-C”受体1(CCR1)对多种人CC趋化因子产生应答。可以经CCR1进行信号转导的趋化因子的范围很广，并且包括MIP-1α、RANTES、MCP-3等。所有这些配体都是人CCR1受体的有效激动剂(EC50’s＜10nM)。此外，人CCR1还能以低亲和力(＞100nM)与人MIP-1β和MCP-1结合，但两种配体都不能进行信号转导(1)。使用针对CCR1的多克隆抗体表明该受体在单核细胞和淋巴细胞中表达，但不在嗜中性粒细胞中表达(2)。已报道抑制CCR1活性的分子在治疗诸如多发性硬化、类风湿性关节炎和其它慢性炎性疾病的疾病中是有益的。子宫内膜异位症是一种慢性炎性疾病，其特征为子宫内膜组织在子宫腔外的植入和生长(3)。通常将其描述为子宫内膜组织(腺上皮和间质)在子宫腔外的存在。子宫内膜异位症是一种慢性良性疾病，其在育龄影响所有女性的15-20％。子宫内膜异位症的症状是慢性盆腔疼痛、进行性痛经、性交困难以及不孕。子宫内膜异位症的治疗包括手术切除术和/或用激素药物如促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂和雄激素进行药物治疗。但是，由于诸如绝经期病症(潮热)、生殖器出血和骨去矿化的副作用，所以长期用激素药物的药物治疗是不期望的。子宫内膜异位症的临床控制通常是很难的，停药后的复发率高。CCR1及其配体在子宫内膜异位症中的作用由以下事实产生，即认为在该疾病的发病机制中起始事件是逆行月经。此外，在子宫内膜异位损伤中其伴随有巨嗜细胞和T细胞的腹膜内浸润。这些白细胞向子宫内膜损伤内的募集由趋化因子的局部产生引起，所述趋化因子的最著名的实例是CC趋化因子RANTES(3-7)，其是趋化因子受体CCR1和CCR5的配体之一。RANTES的表达在子宫内膜异位损伤和罹患子宫内膜异位症的患者的腹膜液中被向上调节。与其它趋化因子相比，RANTES在子宫内膜异位症的发病机制中起重要作用。相关公开与本专利技术的化合物类型相似的哌嗪衍生物在文献中已知可用于多种药学适应症，特别是作为强心、亲神经或抗炎药物。例如，已公开的欧洲专利申请0 702010(Adir)描述了某些哌嗪衍生物可用作中枢神经系统抑制剂，并可用于治疗阿尔茨海默症和其它免疫性疾病，如关节炎和intestinal peristaltism。已公开的欧洲专利申请0 655 442(Fujisawa)描述了类似的哌嗪衍生物作为速激肽拮抗剂可用于治疗炎性疾病如类风湿性关节炎和骨关节炎。已公开的捷克专利申请260089和相关文章Valenta，V.等人，Collection Czechoslovak Chem.Commun.(1987)，Vol.52，pp.3013-3023中公开了作为潜在的亲神经和心血管药物的哌嗪衍生物。已公开的欧洲专利申请0 252 422(Mitsubishi)和已公开的德国专利申请3614363(Hoechst)描述了哌嗪衍生物可用作强心药。已公开的欧洲专利申请0190 685(G.D.Searle)描述了阻断花生四烯酸级联的5-脂氧合酶途径，从而可用于治疗变态反应和超敏反应以及炎症的哌嗪衍生物。已公开的PCT专利申请WO96/34864(Schering Plough)公开了可用作神经激肽拮抗剂的哌嗪衍生物。已公开的欧洲专利申请1 254 899(Schering AG)公开了包括在本申请内的哌嗪衍生物用于治疗炎性病症。PCT专利申请WO02/36581(Schering AG)也公开了包括在本申请内的哌嗪衍生物用于诊断阿尔茨海默症。本文引用上述所有文献的全文作参考。上述文献均未描述包括在本申请内的哌嗪衍生物用于治疗人类女性中的子宫内膜异位症，所述哌嗪衍生物是人趋化因子“C-C”受体1(CCR1)的拮抗剂。
技术实现思路
本专利技术涉及下式(Ia)的化合物或其药学可接受的盐用于预防和治疗人中的子宫内膜异位症的用途，其中所述治疗包括给予需要这种治疗的人类女性治疗有效量的所述化合物。因此，在一个方面，本专利技术提供作为单个立体异构体或其混合物的下式(Ia)的化合物或其药学可接受的盐 其中R1a是一个或多个独立地选自氧代、卤素、烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氨基烷基、(环烷基烷基)氨基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、甲酰基、甲酰基烷基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、(羟基)芳烷基、(羟基)环烷基烷基、巯基烷基、氰基烷基、卤代烷基羰基氨基烷基、(烷氧基)芳烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、羟基烷硫基烷基、氨基烷基一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、一芳基氨基烷基、一芳烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、叠氮基烷基、脲基烷基、一烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、(烷氧羰基烷基)脲基烷基、烷氧羰基氨基烷基、羟基烷基氨基烷基、芳氧基烷基羰氧基烷基、烷氧基烷基羰氧基烷基、芳烷氧基烷基羰氧基烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、羧基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、芳烷基羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、一芳基氨基羰基、一芳烷基氨基羰基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、芳烷氧羰基烷基、氨基羰基烷基、一烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、一芳基氨基羰基烷基、一芳烷基氨基羰基烷基、芳基磺酰基、杂环基和杂环基烷基的取代基；R2是一个或多个独立地选自氢、羟基、羟基磺酰基、卤素、烷基、巯基、巯基烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、烷氧基、芳氧基、卤代烷基、甲酰基、甲酰基烷基、硝基、亚硝基、氰基、芳烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、(羟基)环烷基烷基、环烷基氨基、环烷基氨基烷基、(环烷基烷基)氨基、(环烷基烷基)氨基烷基、氰基烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、羟基烷基、(羟基)芳烷基、羟基烷硫基烷基、羟基烯基、羟基炔基、烷氧基烷基、(烷氧基)芳烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、一芳基氨基、一芳烷基氨基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基氨基烷基、一芳基氨基烷基、一芳烷基氨基烷基、烷基羰基氨基、(烷基羰基)(烷基)氨基、烷基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、烷氧羰基氨基、(烷氧羰基)(烷基)氨基、烷氧羰基氨基烷基、(烷氧羰基)(烷基)氨基烷基、羧基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、烷基羰基、烷基羰基烷基、芳基羰基、芳基羰基烷基、芳烷基羰基、芳烷基羰基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、芳烷氧羰基烷基、烷氧基烷基羰氧基烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
作为单个立体异构体或其混合物的下式（Ⅰａ）的化合物或其药学可接受的盐用于制备治疗和预防人中的子宫内膜异位症的药物的用途，＊＊＊（Ⅰａ）其中：Ｒ↑［１ａ］是一个或多个独立地选自氧代、卤素、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］）环烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］）环烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］）环烷基氨基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、（（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］）环烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基）氨基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］）烯基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］）炔基、任选取代的苯基或萘基、（任选取代的苯基或萘基）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、（任选取代的苯基或萘基）（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］）烯基、甲酰基、甲酰基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、羟基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、羟基（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］）烯基、羟基（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］）炔基、（羟基）（任选取代的苯基或萘基）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、（羟基）（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］）环烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、巯基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、氰基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基羰基氨基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、（（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷氧基）（任选取代的苯基或萘基）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷氧基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、（任选取代的苯基或萘基）氧基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、（任选取代的苯基或萘基）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷氧基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷硫基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基亚磺酰基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基磺酰基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、羟基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷硫基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、氨基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、一（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基氨基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基氨基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、一（任选取代的苯基或萘基）氨基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、一（任选取代的苯基或萘基）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基氨基（Ｃ↓［１］...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：乌尔丽克考夫曼，理查德豪鲁克，
申请(专利权)人：舍林股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]