一种含有阿托伐醌与伊维菌素的组合物及其途制造技术

本发明专利技术公开了一种含有阿托伐醌与伊维菌素的组合物及其途

【技术实现步骤摘要】
一种含有阿托伐醌与伊维菌素的组合物及其途


[0001]本专利技术属于药物
，具体涉及一种具有协同增效作用的抗疟组合物
。

技术介绍

[0002][0003]伊维菌素
(Ivermectin,IVM)
是一种广谱
、
高效
、
低毒的体内外寄生虫杀灭药物，其主要的作用靶点为无脊椎动物肌肉和神经细胞的谷氨酸门控氯化物
(GluCl)
离子通道
(Lynagh T,Lynch JW.Ivermectin binding sites in human and invertebrate Cys
‑
loop receptors.Trends Pharmacol Sci.2012
；
33(8):432
‑
41.)
，其通过高亲和力结合阻止
GluCl
离子通道闭合，导致氯离子内流及细胞去极化，最终致机体的麻痹或死亡
。
伊维菌素已被广泛应用于根除盘尾丝虫病和淋巴丝虫病的大规模给药
(Mass Drug Administration,MDA)。
由于其对按蚊的强致死作用，近年来伊维菌素被考虑用于疟疾传播防控的
MDA
，并在与其它抗疟药联合应用的
MDA
临床试验中显著降低野生按蚊的存活率与人群的疟疾发病率
(Dabira ED,Soumare HM,Conteh B,et al.Mass drug administration of ivermectin and dihydroartemisinin
‑
piperaquine against malaria in settings with high coverage of standard control interventions:a cluster
‑
randomised controlled trial in The Gambia.Lancet Infect Dis.2022
；
22(4):519
‑
528
；
Foy BD,Alout H,Seaman JA,et al.Efficacy and risk of harms of repeat ivermectin mass drug administrations for control of malaria(RIMDAMAL):a cluster
‑
randomised trial.Lancet.2019
；
393(10180):1517
‑
1526.)。
实验室研究表明伊维菌素对伯氏疟原虫肝内期具有显著抑制作用，在鼠疟模型可达到与伯氨喹相近的红外期疟原虫抑制疗效
(Mendes AM,Albuquerque IS,Machado M,et al.Inhibition of Plasmodium Liver Infection by Ivermectin.Antimicrob Agents Chemother.2017
；
61(2):e02005
‑
16.)。
在体外评价模型中，其对食蟹猴疟原虫肝内期裂殖体和休眠体的发育也有抑制作用
(Vanachayangkul P,Im
‑
Erbsin R,Tungtaeng A,et al.Safety,Pharmacokinetics,and Activity of High
‑
Dose Ivermectin and Chloroquine against the Liver Stage of Plasmodium cynomolgi Infection in Rhesus Macaques.Antimicrob Agents Chemother.2020
；
64(9):e00741
‑
20.)。
此外，在体外试验中其对恶性疟原虫红内无性期和有性期的发育同样有显著抑制作用
(de Carvalho LP,Sandri TL,Jos
é
Ten
ó
rio de Melo E,et al.Ivermectin Impairs the Development of Sexual and Asexual Stages of Plasmodium falciparum In Vitro.Antimicrob Agents Chemother.2019
；
63(8):e00085
‑
19.)。
伊维菌素对恶性疟原虫的抑制作用被认为与其阻断疟原虫信号识别颗粒组分或某些其它核蛋白的核质穿梭有关
(Panchal M,Rawat K,Kumar G,et al.Plasmodium falciparum signal recognition particle components and anti
‑
parasitic effect of ivermectin in blocking nucleo
‑
cytoplasmic shuttling of SRP.Cell Death Dis.2014
；
5(1):e994.)。
但在随机对照的人体感染疟疾病因性预防临床试验中，单独口服
伊维菌素
0.4mg/kg
体重剂量未能达到有效的预防作用
(Metzger WG,Theurer A,Pfleiderer A,et al.Ivermectin for causal malaria prophylaxis:a randomised controlled human infection trial.Trop Med Int Health.2020
；
25(3):380
‑
386.)。
[0004]阿托伐醌
(Atovaquone,ATO)
为辅酶
Q
的竞争性抑制剂，可选择性地结合于疟原虫细胞色素
b
，抑制其线粒体电子传递链并破坏经线粒体膜电位，对红内期和肝内期疟原虫皆有抑制作用，但对肝内期休眠体无活性
(Nixon GL,Moss DM,Shone AE,et al.Antimalarial pharmacology and therapeutics of atovaquone.J Antimicrob Chemother.2013
；
68(5):977
‑
85.)。
由于阿托伐醌单药治疗会导致疟原虫快速的产生药物抗性，目前临床主要以与氯胍组成固定比例复方的形式用于无并发症恶性疟的治疗和本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种组合物，其特征在于：含有阿托伐醌或其前药或其药学上可接受的盐作为第一活性组分，伊维菌素或其类似物作为第二活性组分
。2.
根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述组合物还含有其它抗疟活性成分，作为第三组分
。3.
根据权利要求2所述的组合物，其特征在于：所述第三组分包括但不限于青蒿素
、
青蒿素衍生物或它们在药学上可接受的盐
。4.
根据权利要求3所述的组合物，其特征在于：所述青蒿素衍生物为二氢青蒿素
、
蒿甲醚
、
青蒿琥酯及其药学上可接受的盐
。5.
根据权利要求1‑4中任一项所述的组合物，其特征在于：所述伊维菌素为伊维菌素
B1a、
伊维菌素
B1b
或它们的混合物
...

【专利技术属性】
技术研发人员：贝祝春，宋亚彬，李国铭，刘若彤，王保刚，张东娜，徐力昆，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事科学院军事医学研究院，
类型：发明
国别省市：