用于治疗疾病的黑皮质素亚型-2受体（MC2R）拮抗剂制造技术

本文提供用于治疗ACTH过量的疾病的方法和组合物，所述疾病诸如库欣病、异位ACTH综合征和先天性肾上腺增生症。征和先天性肾上腺增生症。征和先天性肾上腺增生症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗疾病的黑皮质素亚型
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2受体(MC2R)拮抗剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2021年3月19日提交的美国临时申请号63/163,310和于2022年1月11日提交的美国临时申请号63/298,571的权益，所述临时申请中的每一个都以引用的方式整体并入本文。


[0003]本文描述黑皮质素亚型
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2受体(MC2R)拮抗剂和使用MC2R拮抗剂治疗将得益于调节黑皮质素亚型
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2受体活性的病状、疾病或病症(诸如库欣病、先天性肾上腺增生症和异位ACTH综合征)的方法。

技术介绍

[0004]黑皮质素受体形成G蛋白偶联的受体(GPCR)(MC1R、MC2R、MC3R、MC4R和MC5R)的家族，所述受体被不同的黑皮质素肽促肾上腺皮质激素(ACTH)和黑皮质素肽α
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黑素细胞刺激激素、β
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黑素细胞刺激激素和γ
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黑素细胞刺激激素(α
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MSH、β
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MSH和γ
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MSH)选择性地激活，所述黑皮质素肽全部以蛋白水解方式衍生自阿黑皮素原激素或POMC。ACTH为一种39个氨基酸的肽，是肾上腺糖皮质激素合成和分泌的主要调节剂，并且仅对MC2R具有亲和力。作为下丘脑
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垂体
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肾上腺(HPA)轴的核心角色，ACTH通过垂体应答于压力性刺激而分泌，并且作用于肾上腺，以刺激皮质醇的合成和分泌。MC2R的调节对于治疗可得益于调节黑皮质素受体活性的病状、疾病或病症具有吸引力。

技术实现思路

[0005]本文提供用于治疗促肾上腺皮质激素(ACTH)过量的疾病的方法。
[0006]在一个方面中，本文描述一种治疗人的库欣病、先天性肾上腺增生症(CAH)、异位ACTH综合征(EAS)或其组合的方法，所述方法包括向有需要的人施用具有化合物1的结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[0007][0008]在一些实施方案中，人产生过量ACTH。在一些实施方案中，人患有垂体腺瘤或促肾上腺皮质素腺瘤。在一些实施方案中，人患有异位ACTH分泌肿瘤。在一些实施方案中，人在肾上腺内具有基因突变，导致皮质醇合成受损。在一些实施方案中，人在编码21β
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羟化酶、11β
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羟化酶、17α
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羟化酶、3β
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羟基类固醇脱氢酶和p450氧化还原酶或其组合的基因中具有突变。在一些实施方案中，人被施用过或当前被施用外源性皮质类固醇。在一些实施方案
中，外源性皮质类固醇为糖皮质激素。
[0009]在一些实施方案中，治疗库欣病、CAH、EAS或其组合包括降低ACTH刺激的皮质醇、雄烯二酮(A4)、17
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羟孕酮(17
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OHP)、醛固酮、硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)、脱氢表雄酮(DHEA)或其组合在人中的水平。
[0010]在一些实施方案中，治疗库欣病或EAS或其组合包括降低皮质醇在人中的水平。在一些实施方案中，治疗库欣病或EAS或其组合包括降低皮质醇在人的血液、血清、唾液或尿液中的水平。在一些实施方案中，治疗库欣病或EAS或其组合包括将皮质醇水平降低至没有库欣病或EAS或其组合的人的平均水平。
[0011]在一些实施方案中，治疗CAH包括降低类固醇、雄激素、类固醇前体或其组合在所述人中的水平。在一些实施方案中，治疗CAH包括降低A4、17
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OHP或其组合在人中的水平。
[0012]在一些实施方案中，患有库欣病或异位ACTH综合征(EAS)的人具有分泌过量的ACTH的非垂体肿瘤，其中非垂体肿瘤在肺、胰腺、甲状腺、胸腺、肠、肾上腺或副神经节中。
[0013]在一些实施方案中，治疗库欣病或EAS包括减少脂肪垫(锁骨、后颈、面部和躯干)的生长、出汗过多、毛细血管扩张、皮肤变薄、肌肉无力、多毛、抑郁/焦虑、高血压、骨质疏松、胰岛素抵抗、高血糖、心脏病、嗜睡、肥胖、月经紊乱或其组合。
[0014]在另一方面中，本文描述一种治疗人的先天性肾上腺增生症(CAH)的方法，所述方法包括向有需要的人施用具有化合物1的结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[0015][0016]在一些实施方案中，人具有基因突变，导致皮质醇合成受损。在一些实施方案中，人在编码21β
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羟化酶、11β
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羟化酶、17α
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羟化酶、3β
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羟基类固醇脱氢酶和p450氧化还原酶或其组合的基因中具有突变。
[0017]在一些实施方案中，其中CAH为经典CAH。在一些实施方案中，经典CAH包括失盐型CAH或单纯男性化型CAH。
[0018]在一些实施方案中，CAH为非经典CAH。
[0019]在一些实施方案中，治疗CAH包括降低ACTH刺激的雄烯二酮(A4)、17
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羟孕酮(17
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OHP)、醛固酮、硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)、脱氢表雄酮(DHEA)或其组合在人中的水平。在一些实施方案中，治疗CAH包括降低ACTH刺激的雄激素或皮质醇前体在人中的水平。在一些实施方案中，雄激素包括雄烯二酮(A4)。在一些实施方案中，皮质醇前体包括17
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羟孕酮(17
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OHP)。在一些实施方案中，治疗CAH包括降低雄激素的分泌。
[0020]在一些实施方案中，治疗CAH包括降低性腺发育不良、雄激素过多症和盐皮质激素替代的发生率。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物的施用包括减少人的外源性糖皮质激素剂量需求。
[0021]在另一方面中，本文描述一种减少患有先天性肾上腺增生症(CAH)的人的脂肪垫
(锁骨、后颈、面部和躯干)的生长、出汗过多、毛细血管扩张、皮肤变薄、肌肉无力、多毛、抑郁/焦虑、高血压、骨质疏松、胰岛素抵抗、高血糖、心脏病、嗜睡、肥胖、月经紊乱或其组合的方法，所述方法包括向所述有需要的人施用具有化合物1的结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[0022][0023]在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物的施用包括减少所述患有CAH的人的外源性糖皮质激素剂量需求。在一些实施方案中，外源性糖皮质激素包括倍氯米松、倍他米松、布地奈德、可的松、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙或其组合。
[0024]在另一方面中，本文描述一种降低ACTH刺激的皮质醇、雄烯二酮(A4)、17
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羟孕酮(17
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OHP)、醛固酮、硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)、脱氢表雄酮(DHEA)或其组合在人中的水平的方法，所述方法包括向有需要的人施用具有化合物1的结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[002本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗人的库欣病、先天性肾上腺增生症(CAH)、异位ACTH综合征(EAS)或其组合的方法，所述方法包括向有需要的人施用具有化合物1的结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：2.如权利要求1所述的方法，其中所述人产生过量ACTH。3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述人患有垂体腺瘤或促肾上腺皮质素腺瘤。4.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述人患有异位ACTH分泌肿瘤。5.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述人在肾上腺内具有基因突变，所述基因突变导致皮质醇合成受损。6.如权利要求5所述的方法，其中所述人在编码21β
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羟化酶、11β
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羟化酶、17α
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羟化酶、3β
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羟基类固醇脱氢酶和p450氧化还原酶或其组合的基因中具有突变。7.如权利要求5或权利要求6所述的方法，其中所述人被施用过或当前被施用外源性皮质类固醇。8.如权利要求7所述的方法，其中所述外源性皮质固醇是糖皮质激素。9.如权利要求1
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8中任一项所述的方法，其中治疗库欣病、CAH、EAS或其组合包括降低ACTH刺激的皮质醇、雄烯二酮(A4)、17
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羟孕酮(17
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OHP)、醛固酮、硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)、脱氢表雄酮(DHEA)或其组合在所述人中的水平。10.如权利要求1
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9中任一项所述的方法，其中治疗库欣病或EAS或其组合包括降低皮质醇在所述人中的水平。11.如权利要求1
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10中任一项所述的方法，其中治疗库欣病或EAS或其组合包括降低皮质醇在所述人的血液、血清、唾液或尿液中的水平。12.如权利要求1
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11中任何一种所述的方法，其中治疗库欣病或EAS或其组合包括将皮质醇水平降低至没有库欣病或EAS或其组合的人的平均水平。13.如权利要求1
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9中任一项所述的方法，其中治疗CAH包括降低类固醇、雄激素、类固醇前体或其组合在所述人中的水平。14.如权利要求13所述的方法，其中治疗CAH包括降低A4、17
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OHP或其组合在所述人中的水平。15.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中患有库欣病或异位ACTH综合征(EAS)的所述人具有分泌过量的ACTH的非垂体肿瘤，其中所述非垂体肿瘤在肺、胰腺、甲状腺、胸腺、肠、肾上腺或副神经节中。16.如权利要求1
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15中任一项所述的方法，其中治疗库欣病或EAS包括减少脂肪垫(锁骨、后颈、面部和躯干)的生长、出汗过多、毛细血管扩张、皮肤变薄、肌肉无力、多毛、抑郁/焦虑、高血压、骨质疏松、胰岛素抵抗、高血糖、心脏病、嗜睡、肥胖、月经紊乱或其组合。
17.一种治疗人的先天性肾上腺增生症(CAH)的方法，所述方法包括向有需要的人施用具有化合物1的结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：18.如权利要求17所述的方法，其中所述人具有基因突变，所述基因突变导致皮质醇合成受损。19.如权利要求17或权利要求18所述的方法，其中所述人在编码21β
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羟化酶、11β
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羟化酶、17α
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羟化酶、3β
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羟基类固醇脱氢酶和p450氧化还原酶或其组合的基因中具有突变。20.如权利要求17
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19中任一项所述的方法，其中所述CAH为经典CAH。21.如权利要求20所述的方法，其中所述经典CAH包括失盐型CAH或单纯男性化型CAH。22.如权利要求17
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19中任一项所述的方法，其中所述CAH为非经典CAH。23.如权利要求17
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22中任一项所述的方法，其中治疗CAH包括降低ACTH刺激的雄烯二酮(A4)、17
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羟孕酮(17
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OHP)、醛固酮、硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)、脱氢表雄酮(DHEA)或其组合在所述人中的水平。24.如权利要求17
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22中任一项所述的方法，其中治疗CAH包括降低ACTH刺激的雄激素或皮质醇前体在所述人中的水平。25.如权利要求24所述的方法，其中所述雄激素包括雄烯二酮(A4)。26.如权利要求24所述的方法，其中所述皮质醇前体包括17
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羟孕酮(17
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OHP)。27.如权利要求17
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26中任一项所述的方法，其中治疗CAH包括减少雄激素的分泌。28.如权利要求17
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27中任一项所述的方法，其中治疗CAH包括降低性腺发育不良、雄激素过多症和盐皮质激素替代的发生率。29.如权利要求17
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28中任一项所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物的施用包括减少所述人的外源性糖皮质激素剂量需求。30.一种减少患有先天性肾上腺增生症(CAH)的人的脂肪垫(锁骨、后颈、面部和躯干)的生长、出汗过多、毛细血管扩张、皮肤变薄、肌肉无力、多毛、抑郁/焦虑、高血压、骨质疏松、胰岛素抵抗、高血糖、心脏病、嗜睡、肥胖、月经紊乱或其组合的方法，所述方法包括向有需要的人施用具有化合物1的结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：31.如权利要求30所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物的施用包括减少患有CAH的人的外源性糖皮质激素剂量需求。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述外源性糖皮质激素包括倍氯米松、倍他米松、布地奈德、可的松、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙或其组合。33.一种降低ACTH刺激的皮质醇、雄烯二酮(A4)、17
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羟孕酮(17
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OHP)、醛固酮、硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)、脱氢表雄酮(DHEA)或其组合在人中的水平的方法，所述方法包括向有需要的人施用具有化合物1的结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：34.如权利要求33所述的方法，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：克莉丝汀，
申请(专利权)人：克林提克斯医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：