【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文描述了包含生长抑素调节剂的药物组合物和药物、制备此类药物组合物和药物的方法以及使用此类药物组合物和药物治疗将受益于调节生长抑素活性的病状、疾病或病症的方法。
技术介绍
1、生长抑素是一种肽激素，其经由与g蛋白偶联的生长抑素受体相互作用并抑制许多次级激素的释放来调节内分泌系统并影响神经传递和细胞增殖。已经鉴定了六种亚型生长抑素受体蛋白(sstr1、sstr2a、sstr2b、sstr3、sstr4、sstr5)，并由五种不同的生长抑素受体基因编码。特定亚型生长抑素受体或其组合的调节对于治疗将受益于调节生长抑素活性的病状、疾病或病症是有吸引力的。
技术实现思路
1、在一方面，本文描述了一种治疗人的肢端肥大症的方法，其包括向患有肢端肥大症的人口服施用每日剂量的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基)-2-羟基苄腈(化合物a)或其药学上可接受的盐或溶剂化物，足以实现化合物a的血浆谷浓度为至少约20ng/ml、至少约25ng/ml、至少约30ng/ml、至少约35ng/ml或至少约40ng/ml。在一些实施方案中，化合物a的血浆谷浓度为约20ng/ml、约21ng/ml、约22ng/ml、约23ng/ml、约24ng/ml、约25ng/ml、约26ng/ml、约27ng/ml、约28ng/ml、约29ng/ml、约30ng/ml、约31ng/ml、约32ng/ml、约33ng/ml、约34ng/ml、约35ng/ml、约36ng/ml、约37ng/
2、在另一方面，本文描述了一种治疗人的肢端肥大症的方法，其包括：向患有肢端肥大症的人口服施用每日剂量的化合物a或其药学上可接受的盐或溶剂化物；确定人的化合物a的血浆谷浓度；以及如果人不具有化合物a的至少阈值血浆谷浓度，则增加化合物a或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每日剂量。在一些实施方案中，化合物a的阈值血浆谷浓度为约20ng/ml、约21ng/ml、约22ng/ml、约23ng/ml、约24ng/ml、约25ng/ml、约26ng/ml、约27ng/ml、约28ng/ml、约29ng/ml、约30ng/ml、约31ng/ml、约32ng/ml、约33ng/ml、约34ng/ml、约35ng/ml、约36ng/ml、约37ng/ml、约38ng/ml、约39ng/ml、约40ng/ml、约41ng/ml、约42ng/ml、约43ng/ml、约44ng/ml、约45ng/ml、约46ng/ml、约47ng/ml、约48ng/ml、约49ng/ml、约50ng/ml、约51ng/ml、约52ng/ml、约53ng/ml、约54ng/ml、约55ng/ml、约56ng/ml、约57ng/ml、约58ng/ml、约59ng/ml或约60ng/ml。在一些实施方案中，化合物a的阈值血浆谷浓度为约20ng/ml、约21ng/ml、约22ng/ml、约23ng/ml、约24ng/ml、约25ng/ml、约26ng/ml、约27ng/ml、约28ng/ml、约29ng/ml、约30ng/ml、约31ng/ml、约32ng/ml、约33ng/ml、约34ng/ml、约35ng/ml、约36ng/ml、约37ng/ml、约38ng/ml、约39ng/ml或约40ng/ml。在一些实施方案中，增加化合物a或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每日剂量包括将每日剂量增加相当于约10mg的化合物a-单盐酸盐的量。
3、在一些实施方案中，化合物a或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每日剂量相当于约10mg/天至约80mg/天的化合物a-单盐酸盐。在一些实施方案中，化合物a或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每日剂量相当于约20mg/天至约60mg/天的化合物a-单盐酸盐。在一些实施方案中，化合物a或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每日剂量相当于约10mg/天、约20mg/天、约30mg/天、约40mg/天、约50mg/天、约60mg/天、约70mg/天或约80mg/天的化合物a-单盐酸盐。在一些实施方案中，化合物a或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每日剂量相当于20mg/天、约30mg/天、约40mg/天、约50mg/天或约60mg/天的化合物a-单盐酸盐。
4、在另一方面，本文描述了一种治疗人的肢端肥大症的方法，其包括改善血清胰岛素样生长因子-1(igf-1)浓度、生长激素(gh)浓度或两者，其中所述方法包括每日一次向患有肢端肥大症的人口服施用包含化合物a或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物。在一些实施方案中，血清胰岛素样生长因子-1(igf-1)浓度、生长激素(gh)浓度或两者的改善包括igf-1浓度、gh浓度或两者的降低。在一些实施方案中，改善血清胰岛素样生长因子-1(igf-1)浓度包括实现小于约2.5的igf-1倍正常值上限(uln)。在一些实施方案中，血清胰岛素样生长因子-1(igf-1)浓度、生长激素(gh)浓度或两者的改善包括实现化合物a的血浆谷浓度为至少约20ng/ml、至少约25ng/ml、至少约30ng/ml、至少约35ng/ml或至少约40ng/ml。在一些实施方案中，血清胰岛素样生长因子-1(igf-1)浓度、生长激素(gh)浓度或两者的改善包括实现化合物a的血浆谷浓度为约20ng/ml、约21ng/ml、约22ng/ml、约23ng/ml、约24ng/ml、约25ng/ml、约26ng/ml、约27ng/ml、约28ng/ml、约29ng/ml、约30ng/ml、约31ng/ml、约32ng/ml、约33ng/ml、约34ng/ml、约35ng/ml、约36ng/ml、约37ng/ml、约38ng/ml、约39ng/ml或约40ng/ml。在一些实施方案中，改善血清胰岛素样生长因子-1(igf-1)浓度、生长激素(gh)浓度或两者包括施用每日剂量的化合物a或其药学上可接受的盐或溶剂化物，相当于约10mg/天至约80mg/天的化合物a-单盐酸盐。在一些实施方案中，改善血清胰岛素样生长因子-1(igf-1)浓度、生长激素(gh)浓度或两者包括施用每日剂量的化合物a或其药学上可接受的盐或溶剂化物，相当于约10mg/天、约20mg/天、约30mg/天、约40mg/天、约50mg/天、约60mg/天、约70mg/天或约80mg/天的化合物a-单盐酸盐。
5、在一些实施方案中，化合物a或其药学上可接受的盐或溶剂化物通过遵循滴定方案口服施用。
6、在另一方面，本文描述了一种治疗人的肢端肥大症的方法，其包括经由滴定方案向患有肢端肥大症的人口服施用包含化合物a或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物。在一些实施方案中，滴定方案包括在初始时间段内每日施用初始剂量的化合物a或其药学上可接受的盐或溶剂化物，随后每日施用高于初始剂量的剂量的化合物a或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，初始时间段包括一天、约一周、约两周、约三周、约四周、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种治疗人的肢端肥大症的方法，其包括向患有肢端肥大症的人口服施用每日剂量的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基)-2-羟基苄腈(化合物A)或其药学上可接受的盐或溶剂化物，足以实现化合物A的血浆谷浓度为至少约20ng/mL、至少约25ng/mL、至少约30ng/mL、至少约35ng/mL或至少约40ng/mL。
2.一种治疗人的肢端肥大症的方法，其包括：
3.如权利要求2所述的方法，其中化合物A的阈值血浆谷浓度为约20ng/mL、约21ng/mL、约22ng/mL、约23ng/mL、约24ng/mL、约25ng/mL、约26ng/mL、约27ng/mL、约28ng/mL、约29ng/mL、约30ng/mL、约31ng/mL、约32ng/mL、约33ng/mL、约34ng/mL、约35ng/mL、约36ng/mL、约37ng/mL、约38ng/mL、约39ng/mL、约40ng/mL、约41ng/mL、约42ng/mL、约43ng/mL、约44ng/mL、约45ng/mL、约46ng/mL、约47ng/mL、约48
4.如权利要求2或权利要求3所述的方法，其中增加化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每日剂量包括将所述每日剂量增加相当于约10mg的化合物A-单盐酸盐的量。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中：化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每日剂量相当于约10mg/天至约80mg/天的化合物A-单盐酸盐。
6.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中：化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每日剂量相当于约10mg/天、约20mg/天、约30mg/天、约40mg/天、约50mg/天、约60mg/天、约70mg/天或约80mg/天的化合物A-单盐酸盐。
7.一种治疗人的肢端肥大症的方法，其包括向患有肢端肥大症的人口服施用包含3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基)-2-羟基苄腈(化合物A)或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物；
8.如权利要求7所述的方法，其中所述患有肢端肥大症的人对用生长抑素类似物的治疗有响应并耐受。
9.如权利要求7或权利要求8所述的方法，其中所述生长抑素类似物是奥曲肽、兰瑞肽或帕瑞肽。
10.如权利要求7-9中任一项所述的方法，其中肢端肥大症体征和症状先前通过奥曲肽或兰瑞肽长效单一疗法得到控制。
11.如权利要求10所述的方法，其中用奥曲肽或兰瑞肽长效单一疗法控制肢端肥大症体征和症状包括IGF-1≤1.0×ULN。
12.如权利要求7-11中任一项所述的方法，其中以约一个月的频率评估IGF-1水平和肢端肥大症体征和症状。
13.如权利要求7-12中任一项所述的方法，其中如果IGF-1>0.9×ULN，则将化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每日剂量增加至相当于约60mg/天的化合物A-单盐酸盐的每日剂量。
14.如权利要求7-13中任一项所述的方法，其中如果所述人不能耐受化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每日剂量，则将所述每日剂量减少相当于约20mg/天的化合物A-单盐酸盐的量。
15.一种治疗人的肢端肥大症的方法，其包括向患有肢端肥大症的人口服施用包含3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基)-2-羟基苄腈(化合物A)或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物；
16.如权利要求15所述的方法，其中所述生长抑素类似物是奥曲肽、兰瑞肽或帕瑞肽。
17.如权利要求15或权利要求16所述的方法，其中在约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周或约9周的时间内，将化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每日剂量增加至相当于约40mg/天的化合物A-单盐酸盐的每日剂量。
18.如权利要求15-17中任一项所述的方法，其中以约一个月的频率评估IGF-1水平和肢端肥大症体征和症状。
19.如权利要求15-18中任一项所述的方法，其中如果IGF-1>0.9×ULN，则将化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每日剂量增加至相当于约60mg/天的化合物A-单盐酸盐的每日剂量。
20.如...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种治疗人的肢端肥大症的方法，其包括向患有肢端肥大症的人口服施用每日剂量的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基)-2-羟基苄腈(化合物a)或其药学上可接受的盐或溶剂化物，足以实现化合物a的血浆谷浓度为至少约20ng/ml、至少约25ng/ml、至少约30ng/ml、至少约35ng/ml或至少约40ng/ml。
2.一种治疗人的肢端肥大症的方法，其包括：
3.如权利要求2所述的方法，其中化合物a的阈值血浆谷浓度为约20ng/ml、约21ng/ml、约22ng/ml、约23ng/ml、约24ng/ml、约25ng/ml、约26ng/ml、约27ng/ml、约28ng/ml、约29ng/ml、约30ng/ml、约31ng/ml、约32ng/ml、约33ng/ml、约34ng/ml、约35ng/ml、约36ng/ml、约37ng/ml、约38ng/ml、约39ng/ml、约40ng/ml、约41ng/ml、约42ng/ml、约43ng/ml、约44ng/ml、约45ng/ml、约46ng/ml、约47ng/ml、约48ng/ml、约49ng/ml、约50ng/ml、约51ng/ml、约52ng/ml、约53ng/ml、约54ng/ml、约55ng/ml、约56ng/ml、约57ng/ml、约58ng/ml、约59ng/ml或约60ng/ml。
4.如权利要求2或权利要求3所述的方法，其中增加化合物a或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每日剂量包括将所述每日剂量增加相当于约10mg的化合物a-单盐酸盐的量。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中：化合物a或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每日剂量相当于约10mg/天至约80mg/天的化合物a-单盐酸盐。
6.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中：化合物a或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每日剂量相当于约10mg/天、约20mg/天、约30mg/天、约40mg/天、约50mg/天、约60mg/天、约70mg/天或约80mg/天的化合物a-单盐酸盐。
7.一种治疗人的肢端肥大症的方法，其包括向患有肢端肥大症的人口服施用包含3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基)-2-羟基苄腈(化合物a)或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物；
8.如权利要求7所述的方法，其中所述患有肢端肥大症的人对用生长抑素类似物的治疗有响应并耐受。
9.如权利要求7或权利要求8所述的方法，其中所述生长抑素类似物是奥曲肽、兰瑞肽或帕瑞肽。
10.如权利要求7-9中任一项所述的方法，其中肢端肥大症体征和症状先前通过奥曲肽或兰瑞肽长效单一疗法得到控制。
11.如权利要求10所述的方法，其中用奥曲肽或兰瑞肽长效单一疗法控制肢端肥大症体征和症状包括igf-1≤1.0×uln。
12.如权利要求7-11中任一项所述的方法，其中以约一个月的频率评估igf-1水平和肢端肥大症体征和症状。
13.如权利要求7-12中任一项所述的方法，其中如果igf-1>0.9×uln，则将化合物a或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每日剂量增加至相当于约60mg/天的化合物a-单盐酸盐的每日剂量。
14.如权利要求7-13中任一项所述的方法，其中如果所述人不能耐受化合物a或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每日剂量，则将所述每日剂量减少相当于约20mg/天的化合物a-单盐酸盐的量。
15.一种治疗人的肢端肥大症的方法，其包括向患有肢端肥大症的人口服施用包含3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基)-2-羟基苄腈(化合物a)或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物；
16.如权利要求15所述的方法，其中所述生长抑素类似物是奥曲肽、兰瑞肽或帕瑞肽。
17.如权利要求15或权利要求16所述的方法，其中在约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周或约9周的时间内，将化合物a或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每日剂量增加至相当于约40mg/天的化合物a-单盐酸盐的每日剂量。
18.如权利要求15-17中任一项所述的方法，其中以约一个月的频率评估igf-1水平和肢端肥大症体征和症状。
19.如权利要求15-18中任一项所述的方法，其中如果igf-1>0.9×uln，则将化合物a或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每日剂量增加至相当于约60mg/天的化合物a-单盐酸盐的每日剂量。
20.如权利要求15-19中任一项所述的方法，其中如果所述患有肢端肥大症的人不能耐受化合物a或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每日剂量，则将所述每日剂量减少相当于约20mg/天的化合物a-单盐酸盐的量。
21.如权利要求15-19中任一项所述的方法，其中所述每日剂量提供了至少20ng/ml、至少21ng/ml、至少22ng/ml、至少23ng/ml、至少24ng/ml、至少25ng/ml、至少26ng/ml、至少27ng/ml、至少28ng/ml、至少29ng/ml、至少30ng/ml、至少31ng/ml、至少32ng/ml、至少33ng/ml、至少34ng/ml、至少35ng/ml、至少36ng/ml、至少37ng/ml、至少38ng/ml、至少39ng/ml或至少40ng/ml的化合物a的稳态血浆谷浓度。
22.如权利要求7-21中任一项所述的方法，其中如果在用相当于约60mg/天或更多的化合物a-单盐酸盐的每日剂量的化合物a-单盐酸盐或溶剂化物治疗后，igf-1水平仍高于正常值上限，则停止用化合物a的治疗。
23.如权利要求7-22中任一项所述的方法，其中如果所述人不能耐受化合物a、化合物a-单盐酸盐或其溶剂化物，则停止用化合物a或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗。
24.一种治疗人的肢端肥大症的方法，其包括改善血清胰岛素样生长因子-1(igf-1)浓度、生长激素(gh)浓度或两者，其中所述方法包括每日一次向患有肢端肥大症的人口服施用包含3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基)-2-羟基苄腈(化合物a)或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物。
25.如权利要求24所述的方法，其中：血清胰岛素样生长因子-1(igf-1)浓度、生长激素(gh)浓度或两者的改善包括igf-1浓度、gh浓度或两者的降低。
26.如权利要求24或权利要求25所述的方法，其中：改善血清胰岛素样生长因子-1(igf-1)浓度包括实现小于约2.5的igf-1倍正常值上限(uln)。
27.如权利要求24所述的方法，其中：血清胰岛素样生长因子-1(igf-1)浓度、生长激素(gh)浓度或两者的改善包括实现化合物a的血浆谷浓度为至少约20ng/ml、至少约25ng/ml、至少约30ng/ml、至少约35ng/ml或至少约40ng/ml。
28.如权利要求24-27中任一项所述的方法，其中：改善血清胰岛素样生长因子-1(igf-1)浓度、生长激素(gh)浓度或两者包括施用每日剂量的化合物a或其药学上可接受的盐或溶剂化物，相当于约10mg/天至约80mg/天的化合物a-单盐酸盐。
29.如权利要求24-28中任一项所述的方法，其中：改善血清胰岛素样生长因子-1(igf-1)浓度、生长激素(gh)浓度或两者包括施用每日剂量的化合物a或其药学上可接受的盐或溶剂化物，相当于约10mg/天、约20mg/天、约30mg/天、约40mg/天、约50mg/天、约60mg/天、约70mg/天或约80mg/天的化合物a-单盐酸盐。
30.一种治疗人的肢端肥大症的方法，其包括向患有肢端肥大症的人口服施用包含3-[4-(4-氨...
【专利技术属性】
技术研发人员：阿杰·马登，罗莎，艾伦·S·克拉斯纳，
申请(专利权)人：克林提克斯医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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