【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备促生长素抑制素调节剂的方法相关申请本申请要求2018年1月17日提交的第62/618,538号美国临时专利申请的权益，该美国临时申请通过引用整体并入本文。
本文描述了作为促生长素抑制素(somatostatin)调节剂的化合物，制备此类化合物的方法，包含此类化合物的药物组合物和药物，以及使用此类化合物治疗将会受益于调节促生长素抑制素活性的病况、疾病或病症的方法。
技术介绍
促生长素抑制素是一种肽激素，其通过与G蛋白偶联的促生长素抑制素受体相互作用以及抑制许多次级激素的释放来调节内分泌系统并影响神经传递和细胞增殖。已经鉴定了六种亚型促生长素抑制素受体蛋白质(SSTR1、SSTR2a、SSTR2b、SSTR3、SSTR4、SSTR5)，它们由五种不同的促生长素抑制素受体基因编码。调节特定亚型促生长素抑制素受体或其组合对于治疗将会受益于调节促生长素抑制素活性的病况、疾病或病症是有吸引力的。
技术实现思路
在一个方面，本文描述了化合物3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐，或其溶剂化物，其具有以下结构：在另一方面，本文描述了结晶的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐，或其溶剂化物。在一些实施方案中，所述结晶的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物具有：在4.5°...
【技术保护点】
1.3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐，或其溶剂化物，其具有以下结构：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180117 US 62/618,5381.3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐，或其溶剂化物，其具有以下结构：
2.结晶的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐，或其溶剂化物。
3.根据权利要求2所述的结晶的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐，或其溶剂化物，其具有：
-在4.5°2-θ、9.1°2-θ、10.2°2-θ、16.3°2-θ、18.4°2-θ和19.1°2-θ处具有峰的X射线粉末衍射(XRPD)图；
-与图1所示的基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；
-在约207℃处开始吸热并在约220℃处具有吸热峰的差示扫描量热法(DSC)热谱图；
-与图2(a)所示的基本相同的差示扫描量热法(DSC)热谱图；
-与图2(b)所示的基本相同的热重分析(TGA)热谱图；
-在2223cm-1、1620cm-1、1595cm-1、1457cm-1、1238cm-1、1220cm-1和1117cm-1处具有峰的红外(IR)光谱；
-与图3所示的基本相同的红外(IR)光谱；
-当加热至约200℃时，当暴露于超过90％相对湿度约24小时，或当暴露于约75％RH和40℃超过1周时，或其组合，其XRPD保持不变；
或者
-其组合。
4.根据权利要求2所述的结晶的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐，或其溶剂化物，其X射线粉末衍射(XRPD)图在4.5°2-θ、9.1°2-θ、10.2°2-θ、16.3°2-θ、18.4°2-θ和19.1°2-θ处具有峰。
5.根据权利要求2所述的结晶的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐，或其溶剂化物，其X射线粉末衍射(XRPD)图与图1所示的基本相同。
6.根据权利要求2-5中任一项所述的结晶的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐，或其溶剂化物，其具有在约207℃处开始吸热并在约220℃处具有吸热峰的差示扫描量热法(DSC)热谱图。
7.根据权利要求2-5中任一项所述的结晶的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐，或其溶剂化物，其差示扫描量热法(DSC)热谱图与图2(a)所示的基本相同。
8.根据权利要求2-7中任一项所述的结晶的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐，或其溶剂化物，当加热至约200℃时，其XRPD保持不变。
9.根据权利要求2-8中任一项所述的结晶的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐，或其溶剂化物，当暴露于超过90％相对湿度24小时以及当暴露于约75％RH和40℃超过1周时，其XRPD保持不变。
10.根据权利要求2-9中任一项所述的结晶的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐，或其溶剂化物，其红外(IR)光谱在2223cm-1、1620cm-1、1595cm-1、1457cm-1、1238cm-1、1220cm-1和1117cm-1处具有特征峰。
11.根据权利要求2-9中任一项所述的结晶的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐，或其溶剂化物，其红外(IR)光谱与图3所示的IR光谱基本相同。
12.一种药物组合物，其包含权利要求2-11中任一项的结晶的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐，或其溶剂化物，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于通过口服给药施用于哺乳动物。
14.根据权利要求12或权利要求13所述的药物组合物，其中所述药物组合物为固体形式药物组合物的形式。
15.根据权利要求12-14中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物为片剂、丸剂或胶囊的形式。
16.一种制备结晶的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物的方法，其包括以下步骤：
(a)在5倍体积的异丙醇:水(1:1)混合物中浆化3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈二盐酸盐；
(i)将(a)的浆液加热至约45℃；
(ii)向步骤(a)(i)的加热的浆液中加入约0.5至约1.2当量的氢氧化铵溶液、碳酸氢钠溶液或氢氧化钠溶液，以达到约4.0-6.0的pH；
(iii)在约2小时内向步骤(a)(ii)的混合物中加水；以及
(iv)过滤步骤(a)(iii)的浆液，得到3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐，或其溶剂化物；或者
(b)向3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈中添加合适的溶剂；
(i)向(b)的溶剂和3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈的混合物中添加约1当量的盐酸；以及
(iv)过滤由步骤(b)(ii)得到的固体，得到3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐，或其溶剂化物；
或者
(c)在约20倍体积至约50倍体积的水中搅拌3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈二盐酸盐；以及
(i)过滤步骤(c)的固体，得到3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐，或其溶剂化物。
17.根据权利要求16所述的方法，其中在(a)(ii)中使用氢氧化铵溶液。
18.根据权利要求16或权利要求17所述的方法，其中在(a)(ii)中使用的氢氧化铵溶液的量约为0.8当量，并且达到的pH约为4.5-4.7。
19.根据权利要求16所述的制备方法，其中(b)中的合适的溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、四氢呋喃、四氢吡喃、水或其组合。
20.一种合成3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈二盐酸盐的方法：
其包括在合适的溶剂中用盐酸处理化合物A-VI的步骤：
21.一种合成3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐的方法：
其包括以下步骤：
(1)在合适的溶剂中用盐酸处理化合物A-VI：
得到3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈二盐酸盐；以及
(2)用氨水处理3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈二盐酸盐，得到3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐。
22.根据权利要求20或权利要求21所述的方法，其中所述合适的溶剂是异丙醇、乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
23.根据权利要求20-21中任一项所述的方法，其中所述合适的溶剂是异丙醇。
24.一种制备化合物A-VI的方法：
其包括以下步骤：
(1)在偶合催化剂、合适的碱的存在下并且在合适的溶剂中，使化合物A-IV：
与化合物1反应：
其中，
B为硼酸、硼酸酯或三氟硼酸酯；
得到化合物A-V：
以及
(2)在偶合催化剂、合适的碱的存在下并且在合适的溶剂中，使化合物A-V与3,5-二氟苯基硼酸反应：
得到化合物A-VI。
25.根据权利要求24所述的方法，其中B为硼酸或三氟硼酸酯。
26.根据权利要求24或权利要求25所述的方法，其中：
步骤(1)的偶合催化剂是钯催化剂；
步骤(1)的合适的碱是三乙胺、二异丙基乙胺、1,2,2,6,6-五甲基哌啶、三丁胺、碳酸氢钠、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOAc、KOAc、Ba(OH)2、Na3PO4或K3PO4；并且
步骤(1)的合适的溶剂是乙腈、二甲基甲酰胺、乙醇、四氢呋喃、异丙醇、1,4-二氧杂环己烷、水或其组合。
27.根据权利要求26所述的方法，其中：
步骤(1)在约80-85℃的温度下进行。
28.根据权利要求24-27中任一项所述的方法，其中：
步骤(1)的偶合催化剂是钯催化剂；
步骤(1)的合适的碱是K2CO3；并且
步骤(1)的合适的溶剂是1,4-二氧杂环己烷和水的混合物。
29.根据权利要求24-28中任一项所述的方法，其中：
步骤(2)的偶合催化剂是钯催化剂；
步骤(2)的合适的碱是三乙胺、二异丙基乙胺、1,2,2,6,6-五甲基哌啶、三丁胺、碳酸氢钠、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOAc、KOAc、Ba(OH)2、Na3PO4或K3PO4；并且
步骤(2)的合适的溶剂是乙腈、二甲基甲酰胺、乙醇、四氢呋喃、异丙醇、1,4-二氧杂环己烷、水或其组合。
30.根据权利要求24-29中任一项所述的方法，其中：
步骤(2)在约90℃至约100℃的温度下进行。
31.根据权利要求24-30中任一项所述的方法，其中：
步骤(2)的偶合催化剂是钯催化剂；
步骤(2)的合适的碱是K2CO3；并且
步骤(2)的合适的溶剂是1,4-二氧杂环己烷和水的混合物。
32.根据权利要求24-31中任一项所述的...
【专利技术属性】
技术研发人员：贾亚钱德拉·P·雷迪，穆罕默德·米尔梅拉比，马杜卡·科塔，乌塔姆·达什，赵坚，朱云飞，
申请(专利权)人：克林提克斯医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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