一种睾酮-胆固醇前药及制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种睾酮

【技术实现步骤摘要】
一种睾酮
‑
胆固醇前药及制备方法和应用


[0001]本专利技术属于医药
，涉及一种睾酮
‑
胆固醇前药及制备方法和应用，尤其涉及一种可注射睾酮
‑
胆固醇前药混悬液及制备方法及其在缓释药物递送系统中的应用。

技术介绍

[0002]睾酮缺乏综合征，是一种常见的临床和生化疾病，约2
‑
5.7％的40岁以上的男性有此困扰，睾酮缺乏症状随年龄的增长而加重，影响多个器官和系统，表现为代谢功能障碍、认知障碍、骨质疏松、贫血和性功能障碍，患者容易疲劳、出现情绪波动、肥胖、增加患糖尿病及阿尔兹海默症的发病率，对生活质量产生负面影响。
[0003]睾酮替代治疗是目前为止最行之有效的方案，已有多种睾酮相关制剂进入市场，例如，Andriol(十一酸睾酮口服片)，规格80mg/片，每天2
‑
3次，局限性为需要与食物同服，促进淋巴吸收；Androgel(睾酮凝胶)，规格50
‑
100mg/d，其局限为：(1)患者使用凝胶后，易被其他人接触，导致药物损失；(2)长期使用可能产生局部刺激；Striant
TM
(睾酮口腔贴片)，规格30mg/次，每日2次；Natesto(鼻凝胶)，规格11mg/次，每日3次，局限性为使用后引发刺激、牙龈炎。为延长药物的作用时间，开发出了多种睾酮缓释设计用于治疗睾酮缺乏综合征，例如，Androderm(睾酮透皮贴片)，规格5mg/片，每周2次，局限性为使用会出现皮肤水泡、瘙痒或刺激；Testopel(睾酮植入片)，规格3
‑
4片/4
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6个月，有一定局限，会产生部位感染、出血和植入部位纤维化；以及在睾酮17位碳原子
‑
β羟基位酯化的相关药物，如Delastestryl(庚酸睾酮注射液)，规格250mg/2
‑
4周；Aveed(十一酸睾酮注射油溶液)，规格750mg/3mL，局限性为：(1)具有引起患者肺部油微栓的风险；(2)在注射部位引起疼痛，炎症。基于以上局限性，如何开发缓释时间长，给药方便，副作用少，更加安全的睾酮药物长效缓释递送制剂是急切需要解决的难题。
[0004]胆固醇是哺乳动物体内最丰富的固醇类化合物，既为细胞生物膜的构成成分，且作为甾体类化合物，为体内多种类固醇激素的前体结构，如葡萄糖，维生素D，性激素，糖皮质激素，睾酮。胆固醇不溶于水，研究证实，使用胆固醇修饰药物，可使药物脂溶性增加，且具有较高的安全性。目前，针对胆固醇修饰睾酮合成脂溶性更低的前药还未见报道。

技术实现思路

[0005]鉴于现有技术的上述缺点、不足，本专利技术提供一种睾酮
‑
胆固醇前药及制备方法和应用，解决了现有的长效睾酮制剂种类有限，且使用后导致的副作用和使用过程中的局限性的技术问题。
[0006]本专利技术通过如下技术方案实现：
[0007]第一方面，本专利技术提供一种用于治疗睾酮缺乏综合征的睾酮
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胆固醇前药，包括式(Ⅰ)所示结构的化合物：
[0008][0009]第二方面，本专利技术提供一种睾酮
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胆固醇前药的制备方法，包括如下步骤：氮气保护下，在DMAP、三乙胺的催化作用下，将胆固醇氯甲酸酯与睾酮反应，反应结束，减压蒸馏除去溶剂，得到固体1；将固体1通过硅胶柱层析技术进行分离纯化，得到睾酮
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胆固醇前药。
[0010]第三方面，本专利技术提供一种缓释药物组合物，以混悬液或者冻干粉末形式存在，包括睾酮
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胆固醇前药、稳定剂、盐和冻干保护剂；所述睾酮
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胆固醇前药的浓度为0.3％
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6％(w/v)；所述稳定剂与睾酮
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胆固醇前药重量比为1:3
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1:100；所述盐的浓度为1％
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30％(w/v)；所述冻干保护剂的浓度为2％
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20％(w/v)。
[0011]进一步地，所述稳定剂包括吐温类、司盘类、泊洛沙姆类、纤维素类、聚酰胺类、硫酸酯类中的一种或两种以上；所述盐包括酒石酸盐或磷酸盐；所述冻干保护剂包括糖类、多羟基化合物类、聚合物类、氨基酸类、无机盐类中的一种或两种以上。
[0012]进一步地，所述吐温类包括吐温20(Tween 20)、吐温40(Tween 40)、吐温60(Tween 60)、吐温80(Tween 80)；所述司盘类包括司盘20(Span 20)、司盘40(Span 40)、司盘60(Span 60)、司盘80(Span 80)；所述泊洛沙姆类包括泊洛沙姆188(Pluronic F68)、泊洛沙姆407(Pluronic F127)；所述纤维类包括羧甲基纤维素钠(CMC
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Na)、羟乙基纤维素(HEC)；所述聚酰胺类包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)；所述硫酸酯类包括十二烷基硫酸钠(SDS)。
[0013]优选地，所述稳定剂为泊洛沙姆407。
[0014]进一步地，所述糖类包括葡萄糖、蔗糖、乳糖、海藻糖；所述多羟基化合物类包括山梨醇、甘露醇；所述聚合物类包括聚氧乙烯吡咯烷酮、明胶；所述氨基酸类包括甘氨酸、色氨酸；所述无机盐类包括氯化钠、柠檬酸盐。
[0015]优选地，所述冻干保护剂为甘露醇。
[0016]第四方面，本专利技术提供一种缓释药物组合物的制备方法，所述混悬液的制备方法，包括介质研磨法、高压均质法、反溶剂沉淀法或超临界流体法。
[0017]进一步地，所述介质研磨法包括如下步骤：
[0018](1)将睾酮
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胆固醇前药、稳定剂、盐、冻干保护剂混合分散在水性介质中，得到混悬液；
[0019](2)向步骤(1)的混悬液中加入研磨珠进行研磨，可得到粒径为100nm
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50μm范围内的纳米晶/微米晶混悬液，即为所述缓释药物组合物。
[0020]第五方面，本专利技术提供所述的睾酮
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胆固醇前药或者所述的缓释药物组合物在缓释治疗睾酮缺乏综合征中的应用。
[0021]进一步地，用于肌肉注射给药或皮下给药。
[0022]本专利技术的睾酮
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胆固醇前药的可注射药物混悬液，其优势在于：(1)采用湿法研磨技术，制备工艺简单，温度可控，易于放大；(2)无需载体，稳定剂用量少，载药量高，安全性好；(3)混悬液分散均匀，稳定性好；(4)易于冻干，重复混悬后，再分散性好，有利于长期储存；(5)体内药动学行为较好，尤其粒径为300nm的睾酮
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胆固醇前药纳米晶混悬液药动学性质最佳，血药浓度平稳，缓释时间长；(6)与市售制剂相比，睾酮
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胆固醇前药混悬液并未引起肺部炎症，具有较大的应用潜力。
[0023]本专利技术具有以下优点和有益效果：
[0024]本专利技术通过对睾酮进行胆固醇修饰合成亲脂性的睾酮
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于治疗睾酮缺乏综合征的睾酮
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胆固醇前药，其特征在于，包括式(Ⅰ)所示结构的化合物：2.权利要求1所述的睾酮
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胆固醇前药的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：氮气保护下，在DMAP、三乙胺的催化作用下，将胆固醇氯甲酸酯与睾酮反应，反应结束，减压蒸馏除去溶剂，得到固体1；将固体1通过硅胶柱层析技术进行分离纯化，得到睾酮
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胆固醇前药。3.一种缓释药物组合物，其特征在于，以混悬液或者冻干粉末形式存在，包括权利要求1所述的睾酮
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胆固醇前药、稳定剂、盐和冻干保护剂；所述睾酮
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胆固醇前药的浓度为0.3％
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10％(w/v)；所述稳定剂与睾酮
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胆固醇前药重量比为1:3
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1:100；所述盐的浓度为1％
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30％(w/v)；所述冻干保护剂的浓度为2％
‑
20％(w/v)。4.根据权利要求3所述的缓释药物组合物，其特征在于，所述稳定剂包括吐温类、司盘类、泊洛沙姆类、纤维素类、聚酰胺类、硫酸酯类中的一种或两种以上；所述盐包括酒石酸盐或磷酸盐；所述冻干保护剂包括糖类、多羟基化合物类、聚合物类、氨基酸类、无机盐类中的一种或两种以上。5.根据权利要求4所述的缓释药物组合物，其特征在于，所述吐温类包括...

【专利技术属性】
技术研发人员：王永军，李硕，王昭蒙，刘洪卓，何仲贵，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：