一种两性离子功能化的小分子口服纳米前药系统及其制法与应用技术方案

本发明专利技术公开了一种两性离子功能化的小分子口服纳米前药系统及其制法与应用，所述口服纳米前药系统由乙二醇单乙烯基醚与丙烯酰氯或甲基丙烯酰氯进行酰化反应得到小分子双键交联臂结，然后通过肿瘤微环境酸响应性缩醛键与多羟基化疗药物连接得到小分子前药复合物，最后在光引发剂的诱导下小分子前药复合物与两性离子甜菜碱发生紫外交联反应得到两性离子功能化的小分子口服纳米前药，在胃肠道中稳定性极佳、具有良好的黏液穿透和跨上皮细胞能力，同时具有良好的生物相容性，可以负载多羟基化疗药物，克服了现有技术中难溶性化疗药物在口服给药后易被过早泄露、易降解失活、运载效率低的缺陷，并将药物有效地递送至肿瘤部位。位。位。

【技术实现步骤摘要】
一种两性离子功能化的小分子口服纳米前药系统及其制法与应用


[0001]本专利技术涉及一种分子口服纳米前药系统，尤其涉及一种两性离子功能化的小分子口服纳米前药系统，还涉及上述前药系统的制法和应用。

技术介绍

[0002]近年来，随着纳米技术的发展，功能化的纳米载药系统被广泛应用于化疗药物的递送，可显著延长药物半衰期，减少化疗药物的副作用，提高其生物利用度。然而，纳米载药系统的递送方式多以静脉注射为主，长期注射会给病人带来痛苦和焦虑，同时也会引起皮肤炎症和感染等问题，严重影响患者的生活质量。
[0003]对于结直肠癌的药物治疗，口服给药是一种有效且方便的给药途径，并且患者依从性好。然而，在口服给药后，药物需要面临一系列的生理障碍：1)胃中的强酸环境和活跃的消化酶环境，会使药物的结构发生变化，从而使其失去治疗活性；2)肠黏液层是一种致密粘稠的结构，极大程度上削弱了纳米载药系统向肠上皮细胞的转运能力，降低了药物的递送效率；3)肠上皮细胞之间的紧密连接构成了物质通过肠道的物理屏障，从而阻碍纳米药物通过上皮细胞进入血液循环。
[0004]现有技术中难溶性化疗药物在口服给药后多存在易被过早泄露、易降解失活、运载效率低等问题。因此，寻找一种具有良好生物相容性且胃肠道环境耐受稳定的大容量包载载体材料用于纳米载药系统的构建以实现高效的胃肠道渗透至关重要。

技术实现思路

[0005]专利技术目的：本专利技术的目的在于提供一种具有良好生物相容性且胃肠道环境耐受的两性离子功能化的小分子口服纳米前药系统，第二目的在于提供上述口服纳米前药系统的制法，第三目的在于提供上述口服纳米前药系统在制备抗直肠癌、前列腺癌、肝癌药物中的应用。
[0006]技术方案：本专利技术的两性离子功能化的小分子口服纳米前药系统，由乙二醇单乙烯基醚与丙烯酰氯或甲基丙烯酰氯进行酰化反应得到小分子双键交联臂结，然后通过肿瘤微环境酸响应性缩醛键与多羟基化疗药物连接得到双键官能化的小分子前药复合物，最后在光引发剂的诱导下，小分子前药复合物与两性离子甜菜碱发生紫外交联反应得到两性离子功能化的小分子口服纳米前药。
[0007]优选的，所述乙二醇单乙烯基醚与丙烯酰氯或甲基丙烯酰氯的摩尔比为1:1.1～2.5。
[0008]优选的，所述多羟基化疗药物选自10
‑
羟基喜树碱、7
‑
乙基
‑
10
‑
羟基喜树碱、雌二醇、紫杉醇、米托蒽醌、阿霉素或依托泊苷中的一种。
[0009]优选的，所述两性离子甜菜碱选羧酸甜菜碱、磺酸甜菜碱或磷酸甜菜碱中的一种。
[0010]优选的，所述小分子前药复合物与两性离子甜菜碱的质量比为1:0.1～0.5。
[0011]优选的，所述光引发剂为I2959、I907或I1173中的一种。
[0012]优选的，所述光引发剂与两性离子甜菜碱的质量比为1:0.2～0.7。
[0013]优选的，所述小分子双键交联臂结的一端双键与多羟基化疗药发生缩醛化反应并形成缩醛键，另一端双键在紫外光下发生自由基交联反应。
[0014]本专利技术还提供了上述两性离子功能化的小分子口服纳米前药系统的制法，包括以下步骤：
[0015](1)将乙二醇单乙烯基醚和碱性催化剂溶于有机溶剂中，在冰浴下向反应体系中缓慢加入丙烯酰氯或甲基丙烯酰氯进行酰化反应，形成小分子双键交联臂结；
[0016](2)将多羟基化疗药物溶于有机溶剂中，加入步骤(1)得到的小分子双键交联臂结，以对甲苯磺酸为催化剂进行缩醛化反应，得到双键官能化的小分子前药复合物；
[0017](3)将两性离子甜菜碱和光引发剂溶于水相，然后在搅拌条件下，缓慢滴加步骤(2)中制得的小分子前药复合物，经紫外光照射后纯水透析，即得两性离子功能化的小分子口服纳米前药系统。
[0018]优选的，所述紫外交联反应的紫外光照射时间为0.1～1h。
[0019]本专利技术还提供了上述的两性离子功能化的小分子口服纳米前药系统在制备抗癌药物中的应用。
[0020]优选的，所述抗癌药物，包括抗直肠癌药物、抗前列腺癌药物或抗肝癌药物。
[0021]专利技术原理：本专利技术公开了一类两性离子功能化的纳米前药系统，该载体可通过紫外自交联高效负载多羟基化疗药物，提高多羟基化疗药物在体内的稳定性和生物利用度；利用亲水性的两性离子甜菜碱和疏水性的药物
‑
乙烯基醚甲基丙烯酸酯复合物自组装形成纳米粒子，该纳米粒子即是载体也是前药，结构简单。
[0022]特选的两性离子甜菜碱具有电中性以及良好的亲水性，可以促使纳米粒子有效地穿透肠黏液层，且具有良好的防污性能和生物相容性，可以弱结合细胞膜，诱导吸附介导的快速细胞摄取和肿瘤细胞的转胞吞作用，口服给药后可以增强多羟基化疗药物的肠黏液渗透性，并通过PAT1介导的跨上皮细胞途径转运，同时不打开紧密连接，穿透肠黏液层后纳米粒子可以保持完整的纳米结构，借助纳米尺度效应将多羟基化疗药物高效递送至结肿瘤部位，从而达到抑制肿瘤生长的目的，在口服给药方面具有显著优势。
[0023]有益效果：与现有技术相比，本专利技术具有如下显著优点：(1)本专利技术的口服纳米前药系统在胃肠道中稳定性极佳、具有良好的黏液穿透和跨上皮细胞能力，同时具有良好的生物相容性，细胞活性没有明显降低且存活率在90％以上；(2)交联结构可以改善纳米前药在胃肠模拟液中的稳定性，可以负载多羟基化疗药物，在载药量为100％的情况下，载药效率超过85％，其载药量相比与传统物理包埋法(小于30％)提高了2.8倍；克服了现有技术中难溶性化疗药物在口服给药后易被过早泄露、易降解失活、运载效率低的缺陷，并将药物有效地递送至肿瘤部位。
附图说明
[0024]图1为实施例1中VEMA的氢核磁共振图谱；
[0025]图2为实施例1中HCPT
‑
2VEMA的氢核磁共振图谱；
[0026]图3为实施例2中CB
‑
2VEMA
‑
HCPT纳米粒子的粒径图；
[0027]图4为实施例2中SB
‑
2VEMA
‑
HCPT纳米粒子的粒径图；图5为实施例3中CB
‑
2VEMA
‑
HCPT纳米粒子在3种不同pH值条件下的粒径变化图；
[0028]图6为实施例4中CB
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2VEMA
‑
HCPT纳米粒子进行Caco
‑
2和HT
‑
29细胞的细胞毒性试验的细胞存活率示意图；
[0029]图7为实施例5中CB
‑
2VEMA
‑
HCPT纳米粒子进行Caco
‑
2细胞摄取的定性和定量分析图。
具体实施方式
[0030]下面结合附图和实施例对本专利技术的技术方案作进一步说明。
[0031]实施例1
[0032](1)乙烯基醚甲本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种两性离子功能化的小分子口服纳米前药系统，其特征在于，所述口服纳米前药系统为，由乙二醇单乙烯基醚与丙烯酰氯或甲基丙烯酰氯进行酰化反应得到小分子双键交联臂结，然后通过肿瘤微环境酸响应性缩醛键与多羟基化疗药物连接得到双键官能化的小分子前药复合物，最后在光引发剂的诱导下，小分子前药复合物与两性离子甜菜碱发生紫外交联反应得到两性离子功能化的小分子口服纳米前药。2.根据权利要求1所述的口服纳米前药系统，其特征在于，所述乙二醇单乙烯基醚与丙烯酰氯或甲基丙烯酰氯的摩尔比为1:1.1～2.5。3.根据权利要求1所述的口服纳米前药系统，其特征在于，所述多羟基化疗药物为10
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羟基喜树碱、7
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乙基
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10
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羟基喜树碱、雌二醇、紫杉醇、米托蒽醌、阿霉素或依托泊苷中的一种。4.根据权利要求1所述的口服纳米前药系统，其特征在于，所述两性离子甜菜碱为羧酸甜菜碱、磺酸甜菜碱或磷酸甜菜碱中的一种。5.根据权利要求1所述的口服纳米前药系统，其特征在于，所述小分子前药复合物与两性离子甜菜碱的质量比为1:0.1～0.5。6....

【专利技术属性】
技术研发人员：陈维，张妮，赵兵兵，万雨晴，黄德春，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：