具有所偶联的生物素部分、脂肪酸部分或它们的组合的生物活性材料缀合物制造技术

本发明专利技术涉及生物活性材料缀合物，其中生物活性材料与生物素部分、脂肪酸部分或它们的组合缀合，并且更具体地，涉及具有所偶联的生物素部分和脂肪酸部分的生物活性材料缀合物。具有与其偶联的生物素部分或脂肪酸部分，根据本发明专利技术的生物活性材料表现出优异的体内口服吸收率并且具有优异的药物动力学效果。收率并且具有优异的药物动力学效果。收率并且具有优异的药物动力学效果。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有所偶联的生物素部分、脂肪酸部分或它们的组合的生物活性材料缀合物
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][0001]本专利技术涉及一种生物活性材料缀合物，其中生物活性材料与生物素部分、脂肪酸部分或它们的组合缀合；具体地，涉及一种表现出优异的体内口服吸收率并且具有优异的药代动力学作用的生物活性材料缀合物，其中生物活性材料与生物素部分、脂肪酸部分或它们的组合缀合；更具体地，涉及一种具有所偶联的生物素部分和脂肪酸部分的生物活性材料缀合物。
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技术介绍
][0002]为了使药物有效发挥作用，必须确保高生物利用度。生物利用度是指药物施用后药物在靶位点处的利用程度，并且该程度因施用方法、靶标环境等而异。取决于施用方式，药物在从施用部位递送至靶标的过程中可能丢失或降解。
[0003]通常，包括蛋白质和多肽等在内的治疗剂的药物递送分为肠胃外施用和口服施用。肠胃外施用方法包括静脉内注射、肌内注射、皮下注射、舌下施用等，其中口服施用方法意指口服摄入药物。出于对生物利用度、靶标环境和递送过程等的考虑，大多数治疗剂，诸如蛋白质和多肽，都是通过肠胃外方法施用的，并且已知肠胃外施用方法表现出直接且快速的效果。然而，肠胃外施用可能会给患者带来疼痛或不适，并且根据途径可能会出现诸如由注射引起的感染和空气栓塞的副作用。另一方面，口服施用是方便的，因为[药物]是直接通过口施用的，并且存在可以表现出持续效果的优点。因此，许多制药公司尝试通过口服施用治疗剂，但存在的问题在于通过口服施用施用的药物通过消化道，因此需要耐酸性环境和酶促降解等。特别地，已知蛋白质和肽在口服施用时具有约0.1％的低生物利用度。
[0004]为了解决口服施用的问题，已经尝试使用表面活性剂和吸收促进剂等一起制备单独的[口服]制剂，或者通过将药物颗粒微粉化和调整施用次数来增加药物的递送。大型制药公司正在开发此类口服胰岛素和口服GLP
‑
1类似物，并且此外，针对干扰素α等的口服施用的各种研究和开发活动正在进行中。然而，肽类和蛋白质药物是难以口服施用的材料，人们为解决这一问题进行了各种尝试，但至今仍未得到明确解决。特别地，肽和蛋白质药物的问题在于当口服施用时，口服吸收率不高，尽管正在进行各种尝试来解决这个问题，但到目前为止还没有明确的解决方案。
[具体实施方式][0005][待解决的问题][0006]本专利技术的目的是提供一种生物活性材料缀合物，其中生物活性材料与生物素部分、脂肪酸部分或它们的组合缀合；并且更具体地，提供一种具有所偶联的生物素部分和脂肪酸部分的生物活性材料缀合物，其表现出优异的体内口服吸收率并且具有优异的药代动力学作用。
[0007][解决问题的方法][0008]本专利技术的一个方面提供了一种与生物素部分、脂肪酸部分或它们的组合缀合的生物活性材料缀合物，以及制备所述生物活性材料缀合物的方法。
[0009]本专利技术的另一个方面提供了一种药物制剂，其包含与生物素部分、脂肪酸部分或它们的组合缀合的生物活性材料缀合物。
[0010]本专利技术的又一个方面提供了一种用于口服施用的制剂，该制剂包含与生物素部分、脂肪酸部分或它们的组合缀合的生物活性材料缀合物。
[0011]本专利技术的一个具体方面提供了一种具有所偶联的生物素部分和脂肪酸部分的生物活性材料缀合物，以及制备所述生物活性材料缀合物的方法。
[0012]本专利技术的又一方面提供了一种用于预防或治疗糖尿病、肥胖症、脂肪肝病、肠易激综合征、神经退行性疾病、骨病、骨质疏松症、人类生长激素缺乏症、癌症或非酒精性脂肪肝病的药物制剂，该制剂包含具有所偶联的生物素部分和脂肪酸部分的生物活性材料缀合物。
[0013][专利技术效果][0014]根据本专利技术的一个实施方案的与生物素部分、脂肪酸部分或它们的组合缀合的生物活性材料缀合物具有所偶联的水溶性生物素，从而产生优异的效果。具体地，该效果包括提高口服吸收，改善药代动力学作用，防止生理活性材料被酶降解，促进生理活性材料的肠膜渗透，或通过钠依赖性多维生素转运蛋白的主动转运和吸收。
[0015]进一步地，根据本专利技术一个实施方案的与生物素和脂肪酸部分缀合的生物活性材料缀合物在以上效果中的每个效果方面均表现出与仅与生物素部分或与脂肪酸部分缀合的缀合物相比进一步改进的效果。
[附图说明][0016]图1是根据本专利技术一个实施方案的缀合物14至17的纯化色谱图。
[0017]图2是根据本专利技术一个实施方案的缀合物18至19的纯化色谱图。
[0018]图3是根据本专利技术一个实施方案的缀合物20和24的最终产物的色谱图。
[0019]图4是示出在施用根据本专利技术的一个实施方案的缀合物20和24的葡萄糖后血液葡萄糖水平的变化的图。
[0020]图5是根据本专利技术的一个实施方案的缀合物51至52的最终产物的色谱图。
[0021]图6是根据本专利技术一个实施方案的缀合物53至54的纯化色谱图。
[0022]图7是示出在施用根据本专利技术的一个实施方案的缀合物53和54的葡萄糖后血液葡萄糖水平的变化的图。
[0023]图8是根据本专利技术一个实施方案的缀合物55至59的纯化色谱图。
[0024]图9是根据本专利技术的一个实施方案的缀合物56的最终产物的色谱图。
[0025]图10是例示根据本专利技术的一个实施方案的缀合物58至59皮下注射2周后的体重变化的图。
[0026]图11是根据本专利技术的一个实施方案的缀合物60至64的纯化色谱图。
[0027]图12是例示根据本专利技术的一个实施方案的缀合物33、36、39、42、61、62、63和64口服施用后的摄食水平的图。
[0028]图13是根据本专利技术的一个实施方案的缀合物66的纯化色谱图。
[0029]图14是例示根据本专利技术的一个实施方案的缀合物65和66口服施用后的血液葡萄糖调节能力的图。
[0030]图15是根据本专利技术的一个实施方案的缀合物69的纯化色谱图。
[0031]图16是说明根据本专利技术的一个实施方案的缀合物68和69的细胞内积累的图。
[0032][实施本专利技术的最佳方式][0033]本专利技术的一个方面提供了一种与生物素部分和脂肪酸部分缀合的生物活性材料缀合物，以及制备所述生物活性材料缀合物的方法。
[0034][实施本专利技术的方式][0035]以下将对本专利技术的实施方案及工作实例进行详细描述，以使本专利技术所属领域的技术人员能够容易地实施本专利技术。
[0036]然而，本专利技术可以以许多不同的形式来体现，并且不限于本文描述的实施方案和工作实例。在本专利技术的整个专利说明书中，当一个部分“包含”某一组分时，除非另有说明，否则意味着还可以包含其他组分，而不是排除其他组分。
[0037]术语“大约”、“基本上”等在贯穿本专利技术的专利说明书使用的程度上被用于指代等于或接近所陈述的制造和材料公差所固有的数值的数值，并且被用于帮助理解本专利技术或防止不合情理的侵权者不公平地使用本公开。如贯穿本专利技术的专利说明书使用的术语“～(做)的步骤”或“的步骤”并不意指“用于～的步骤”。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种生物活性材料缀合物，其中生物素部分、脂肪酸部分或它们的组合与生物活性材料键合。2.根据权利要求1所述的生物活性材料缀合物，其中所述生物活性材料选自由以下组成的组：胰高血糖素(Glugacon)、GLP
‑
1(胰高血糖素样肽
‑
1)、GLP
‑
2(胰高血糖素样肽
‑
2)、GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)、毒蜥外泌肽
‑
4、胰岛素、甲状旁腺激素、干扰素、促红细胞生成素、降钙素、胰淀素、血清素、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、尿酸酶、组织纤溶酶原激活剂、甲状腺球蛋白、疫苗、肝素或肝素类似物、抗凝血酶III、非格司亭、醋酸普兰林肽、艾塞那肽、依替巴肽、抗蛇毒血清、IgG、IgM、HGH、甲状腺素、凝血因子VII和VIII、用作治疗剂的糖脂，以及它们的衍生物。3.根据权利要求1所述的生物活性材料缀合物，其中所述生物活性材料选自由以下组成的组：包含由SEQ ID NO：1至14和SEQ ID NO：18至42表示的氨基酸序列的多肽及其衍生物。4.根据权利要求1所述的生物活性材料缀合物，其中所述生物活性材料是由SEQ ID NO：15和16表示的氨基酸序列组成的多肽或其衍生物；或由SEQ ID NO：17和16表示的氨基酸序列组成的多肽或其衍生物。5.根据权利要求1所述的生物活性材料缀合物，其中所述生物素部分由以下通式A表示：[通式A]其中，在通式A中X是能够与生物活性材料结合的官能团；Y是间隔基；Z是结合单元；B由下面的化学式A
‑
1表示；[化学式A
‑
1]Z与化学式A
‑
1的连接；T是末端基团；m为1至10的整数；n为0或1至10的整数，其中当n＝0时，Y直接与B或T键合；以及，
p是0或1的整数。6.根据权利要求5所述的生物活性材料缀合物，其中所述X选自由以下组成的组：马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、N
‑
羟基琥珀酰亚胺、琥珀酸琥珀酰亚胺酯、戊二酸琥珀酰亚胺酯、琥珀酰亚胺基甲酯、琥珀酰亚胺基戊酯、碳酸琥珀酰亚胺酯、碳酸对硝基苯酯、醛、胺、硫醇、羟胺、碘乙酰胺、氨基氧基、酰肼、羟基、丙酸酯、吡啶基、烷基卤、乙烯基砜、羧基、酰肼、卤乙酰胺、C2‑5炔基、C6‑
20
芳基二硫化物、C5‑
20
杂芳基二硫化物、异氰酸酯、硫酯、亚氨酯以及它们的衍生物。7.根据权利要求5所述的生物活性材料缀合物，其中所述Y不存在，或者是经取代的或未经取代的直链或支链C1‑
50
亚烷基、经取代的或未经取代的直链或支链C1‑
50
亚杂烷基、经取代的或未经取代的C6‑
50
亚芳基或者经取代的或未经取代的C6‑
50
亚杂芳基，如果是经取代的，则包括选自包括以下的组中的至少一种：＝O、
‑
C(O)NH2、
‑
OH、
‑
COOH、
‑
SH、＝NH和
‑
NH2。8.根据权利要求5所述的生物活性材料缀合物，其中所述Y包含
‑
C(O)
‑
(OCH2CH2)
u
‑
NH
‑
作为重复单元，其中u为1至20的整数。9.根据权利要求5所述的生物活性材料缀合物，其中所述Y包括谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、异亮氨酸或赖氨酸作为组分。10.根据权利要求5所述的生物活性材料缀合物，其中所述Z为以下中的任一者，其中的每一者均可独立地选择：A)与X一起或者与X分开形成氨基酸或其衍生物；B)是经取代的或未经取代的直链或支链C1‑
50
亚杂烷基；其中，如果是经取代的，则包含选自由以下组成的组的至少一种：＝O、
‑
C(O)NH2、
‑
OH、
‑
COOH、
‑
SH、＝NH和
‑
NH2。11.根据权利要求5所述的生物活性材料缀合物，其中所述T选自由以下组成的组：胺、C1‑8烷基、C1‑8烯基、卤基、羟基、硫醇、磺酸、羧基、苯基、苄基、醛、叠氮化物、氰酸酯、异氰酸酯、硫氰酸酯、异硫氰酸酯、腈和膦酸。12.根据权利要求1所述的生物活性材料缀合物，其中所述生物素部分选自由以下组成的组：
13.根据权利要求1所述的生物活性材料缀合物，其中所述脂肪酸部分与所述生物活性材料键合，并且与所述生物活性材料的与所述生物素部分键合的位点不同的位点键合。14.根据权利要求1所述的生物活性材料缀合物，其中所述脂肪酸部分由以下通式B表示：[通...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：Damp，amp，D制药技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：