包括多肽的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种包含多肽的药物组合物，并且更具体地，涉及一种用于预防或治疗肥胖症、糖尿病或非酒精性脂肪肝疾病的药物组合物。该药物组合物安全而没有如呕吐或恶心等任何副作用并且具有减少食物摄入量、增强胰岛素分泌、抑制胃排空、促进脂解并降低甘油三酯水平的效果。的效果。的效果。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包括多肽的药物组合物


[0001]本专利技术涉及一种包含多肽的药物组合物和其在例如治疗或预防肥胖症、糖尿病或非酒精性脂肪肝疾病方面的医疗用途。多肽具有减少食物摄入量、增强胰岛素分泌、抑制胃排空、促进脂解并降低甘油三酯水平的效果，而没有如呕吐或恶心等副作用。

技术介绍

[0002]最近，随着经济的发展和科学技术的高速增长，老龄化人口正在增长并且成人疾病在迅速增加。这是由于压力、不良饮食习惯、卡路里摄入量过多和身体活动减少造成的。作为伴随肥胖症的并发症，心脏病和脑血管病的死亡率排名为第一位和第二位，并且肥胖症被认为是如糖尿病、非酒精性脂肪肝疾病等各种成人疾病的原因。
[0003]肥胖症是指脂肪积累量高于正常量的状态并且用于评估肥胖症最准确的方法是测量体脂量。然而，准确地测量脂肪量昂贵，并且因此使用间接方法来对其进行评估。最常使用的间接方法是测量体重指数(BMI)和腰围。世界卫生组织(WHO)基于使BMI与死亡风险相关的数据宣布了基于以下的分类：正常体重：18.5到24.9kg/m2，超重：25到29.9kg/m2，和肥胖：30kg/m2或更多。
[0004]肥胖症的原因被称为是由于卡路里摄入量过多且活动相对减少而造成的能量不平衡，以及所导致的体脂增加。然而，很难仅指定一个因素，因为如饮食习惯、生活方式、年龄、种族、遗传因素等各种风险因素都涉及于肥胖症中。
[0005]糖尿病被分为胰岛素依赖型糖尿病(I型糖尿病)、胰岛素非依赖型糖尿病(II型糖尿病)和营养不良相关性糖尿病(MRDM)。占糖尿病患者的90％以上的II型糖尿病是以高血糖症为特征的代谢性疾病并且据报道称是由于遗传因素、代谢因素和环境因素导致的胰腺β细胞胰岛素分泌减少或外周组织的胰岛素抵抗增加引起的。在此方面，当体脂增加时，胰岛素敏感性降低，特别是腹部脂肪的累积已知与葡萄糖耐受不良相关。而且，已知胰岛素抵抗与患有II型糖尿病的患者的肥胖症密切相关，其中肥胖症越严重，胰岛素抵抗就越大。
[0006]非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)是指包含肝细胞中脂肪过度累积的不依赖于酒精消耗的单纯脂肪变性、包含肝细胞损伤(肝细胞气球样变)、炎症、纤维化和更晚期的病例，即肝硬化的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的一系列疾病。非酒精性脂肪肝疾病的患病率随着世界各地肥胖症的患病率的增加迅速增加，并且尽管各个国家糖尿病的患病率各不相同，但糖尿病占西方国家总人口的约20％到30％左右并且其在韩国的发生率达到约16％左右。
[0007]非酒精性脂肪肝疾病表现出基于胰岛素抵抗的与包含肥胖症、II型糖尿病、血脂异常等的代谢综合征密切相关。事实上，已知许多糖尿病前期和II型糖尿病患者表现为出现非酒精性脂肪肝/非酒精性脂肪性肝炎，并且在这些患者中肝硬化和肝癌(例如，肝细胞癌)的进展速率很高。同时，糖尿病在非酒精性脂肪肝疾病患者中的患病率很高并且在非酒精性脂肪性肝炎患者中的患病率明显。
[0008]主要建议肥胖患者通过更加健康的饮食和身体活动来控制其重量，但当这些方法无效时，可以用药物或手术对患者进行治疗。
[0009]目前抗肥胖药物市场估计达到超过大约十亿美元并且每年增长约10％。主要用作抗肥胖药物的药品是被分类为大多数作用于中枢神经系统的精神药物的厌食药剂(洛卡色林(lorcaserine)、芬特明(phentermine)等)。已知此类药品展现出抑制患者食欲以减轻体重的效果，但在长时间段使用时具有如滥用和上瘾、心悸、焦虑、失眠等副作用。
[0010]奥利司他(Xenical)是用作非精神药物的抗肥胖药物的药品之一。胰脂肪酶充当将甘油三酯分解为2
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单酰基甘油和脂肪酸的关键酶。代表性的胰脂肪酶抑制剂是源自毒三素链霉菌(Streptomyces toxitricini)的利普司他汀的衍生物并且在抑制对大约30％的摄入脂肪的吸收方面具有高水平的功效的奥利司他(tetrahydrolipstatin)(奥利司他(orlistat))。目前，奥利司他(orlistat)可作为药物商购获得，但是具有如胃肠道紊乱、过敏反应、胆汁淤积等副作用。因此，可以安全地用于肥胖患者的治疗剂很少。
[0011]在用于治疗非酒精性脂肪肝疾病的药物疗法中，药物效果于加重如胰岛素抵抗、氧化应激、细胞凋亡、炎性细胞因子等非酒精性脂肪肝疾病的机制，并且抑制非酒精性脂肪肝疾病的进展。在这些之中，已知抗糖尿病剂具有通过改善脂肪肝发病时常见的生理病理学状态而改善脂肪肝的效果和降低血糖的效果。然而，因为目前尚无药物被批准作为用于治疗脂肪肝疾病的适应症，所以开发有效的治疗剂的医学需求尚未得到满足。
[0012]同时，目前关注的是胰高血糖素衍生物。当血糖水平由于药物治疗、疾病、荷尔蒙或酶缺乏等而开始下降时，胰腺中会产生胰高血糖素。胰高血糖素通过分解糖原来刺激肝释放葡萄糖并且用于将血糖水平升高到正常水平。除了升高血糖的效果外，据报道称，胰高血糖素还会抑制食欲并激活脂肪细胞中的激素敏感性脂肪酶以促进脂肪的降解，由此展现出抗肥胖效果。作为此类胰高血糖素衍生物之一，胰高血糖素样肽
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1(GLP
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1)是一种作为用于缓解糖尿病患者的高血糖症的治疗剂的仍在开发中的物质并且用于促进胰岛素合成和分泌，抑制胰高血糖素的分泌、抑制胃排空、促进葡萄糖的使用以及抑制食物摄入量。而且，已知由蜥蜴毒液制成的与GLP
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1大约具有50％的氨基酸同源性的艾塞那肽
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4用于激活GLP
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1受体以缓解糖尿病患者的高血糖症。然而，据报道称，用于治疗肥胖症或糖尿病的GLP
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1受体激动剂的问题在于，该受体激动剂产生如呕吐和恶心等副作用。
[0013]作为GLP
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1的替代方案，可以与GLP
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1和胰高血糖素受体两者结合的胃泌酸调节素已经成为关注的焦点。胃泌酸调节素是源自胰高血糖素(即，前胰高血糖素)的前体的肽，表现出通过GLP
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1抑制食物摄入量、抑制肝中的糖原异生以调节血糖水平并且提高饱腹感的效果并且具有对胰高血糖素的脂解功能。因此，胃泌酸调节素作为抗糖尿病和抗肥胖药物的可能性很高。
[0014]基于胃泌酸调节素肽的双重功能，正在积极执行用于开发用于治疗糖尿病和肥胖症的药物的研究。例如，经过注册的韩国专利第925017号公开了一种用于治疗人超重的口服、肠外、粘膜、直肠、皮下或经皮施用的药物组合物，该药物组合物包含作为有效成分的胃泌酸调节素。然而，据报道称，包含胃泌酸调节素的抗肥胖药物的体内半衰期短并且即使当以高剂量每天施用三次时也展现出对肥胖症的低水平的治疗效果。
[0015]同时，持续努力克服治疗性肽的体内半衰期短的问题，以长时间段保存高水平的药理效果并且因此使治疗剂的效果最大化。US 7,141,547公开了使用重组DNA技术的GLP
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1和其具有白蛋白的类似物的融合蛋白，并且US 8,273,854公开了GLP...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种多肽，其具有由以下通式1表示的氨基酸序列：[通式1]R1
‑
X1
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QGTFTSDYSKYLD
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R2
‑
EFVQWLMNT
‑
R3，其中R1为组氨酸、脱氨基
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组氨酰基、N
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二甲基
‑
组氨酰基、β
‑
羟基
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咪唑并
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丙酰基、4
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咪唑并乙酰基或β
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羧基
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咪唑并
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丙酰基；X1为缺失、甘氨酸或氨基异丁酸(Aib)；R2为EKRAK、EQAAK或EEAVK；并且R3为缺失、半胱氨酸、赖氨酸或甲硫氨酸。2.一种药物组合物，其包括多肽，所述多肽具有由以下通式1表示的氨基酸序列：[通式1]R1
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X1
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QGTFTSDYSKYLD
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R2
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EFVQWLMNT
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R3，其中R1为组氨酸、脱氨基
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组氨酰基、N
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二甲基
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组氨酰基、β
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羟基
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咪唑并
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丙酰基、4
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咪唑并乙酰基或β
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羧基
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咪唑并
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丙酰基；X1为缺失、甘氨酸或氨基异丁酸(Aib)；R2为EKRAK、EQAAK或EEAVK；并且R3为缺失、半胱氨酸、赖氨酸或甲硫氨酸。3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述多肽与选自由以下组成的组的任何一种或多种共价结合或与其形成微球：非肽聚合物、脂肪酸、胆固醇、抗体、抗体片段、白蛋白和其片段、核苷酸、纤连蛋白、转铁蛋白、FcRn结合材料、糖、弹性蛋白、肝素和其衍生物。4.根据权利要求2所述的药物组合物，其中R2包括谷氨酸(E)和赖氨酸(K)，并且所述谷氨酸和所述赖氨酸通过酰胺键一起形成环。5.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述非肽聚合物选自由以下组成的组：聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇、乙二醇和丙二醇的共聚物、聚氧乙烯化多元醇、聚乙烯醇(PVA)、多糖、葡聚糖、聚乙烯基乙醚、聚乳酸(PLA)、聚乳酸
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乙醇酸(PLGA)、脂质聚合物、甲壳素、透明质酸和其组合。6.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述非肽聚合物是聚乙二醇或其衍生物。7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述非肽聚合物的分子量为3,000到100,000Da。8.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述聚乙二醇衍生物是选自由以下组成的组的至少一种：甲氧基聚乙二醇、甲氧基聚乙二醇N
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羟基琥珀酰亚胺、甲氧基聚乙二醇丙醛、甲氧基聚乙二醇马来酰亚胺、聚乙二醇丙酸琥珀酰亚胺酯(PEG丙酸琥珀酰亚胺酯)、甲氧基聚乙二醇丙酸琥珀酰亚胺酯(甲氧基PEG丙酸琥珀酰亚胺酯)、丙烯酸聚乙二醇丙酸琥珀酰亚胺酯(丙烯酸PEG丙酸琥珀酰亚胺酯)、硫醇聚乙二醇丙酸琥珀酰亚胺酯(硫醇PEG丙酸琥珀酰亚胺酯)、羟基琥珀酰亚胺基聚乙二醇(羟基琥珀酰亚胺基PEG)、甲氧基聚乙二醇琥珀酰亚胺基羧甲基酯(mPEG琥珀酰亚胺基羧甲基酯)、丙烯酸聚乙二醇琥珀酰亚胺基羧甲基酯(丙烯酸PEG琥珀酰亚胺基羧甲基酯)、聚乙二醇碳酸琥珀酰亚胺酯(PEG碳酸琥珀酰亚胺酯)、聚乙二醇丙醛(PEG丙醛)、聚乙二醇丁醛(PEG丁醛)、其衍生物和其衍生物的多支链形式。9.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述聚乙二醇或其衍生物是直链的或支链
的。10.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于预防或治疗肥胖症。11.根据权利要求2所述的药物...

【专利技术属性】
技术研发人员：K，
申请(专利权)人：Damp，amp，D制药技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：