与生物素部分结合的生理活性物质和包含所述生理活性物质的用于口服施用的组合物制造技术

本发明专利技术涉及：与生物素部分结合的生理活性物质；以及包含所述生理活性物质的用于口服施用的组合物。根据本发明专利技术的与生物素部分结合的生理活性物质具有优异的体内口服吸收效果。生理活性物质具有优异的体内口服吸收效果。生理活性物质具有优异的体内口服吸收效果。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】与生物素部分结合的生理活性物质和包含所述生理活性物质的用于口服施用的组合物


[0001]本专利技术涉及一种与生物素部分键合的生理活性物质，以及包含所述生理活性物质的用于口服施用的组合物。更具体地，本专利技术涉及一种与生物素部分键合的具有优异体内口服吸收的生理活性物质,以及一种包含所述生理活性物质的用于口服施用的组合物。

技术介绍

[0002]近年来，随着经济进步和科学技术的加速发展，饮食变得西化，并且高热量、高脂肪食物产品的消费日益增加。因此，由于各种代谢疾病而患有糖尿病和肥胖症等的人群正在迅速增长。
[0003]糖尿病是具有多种并发症的疾病，并且其治疗需要限制饮食，这显著降低患者的生活质量。人们对糖尿病治疗和管理的认识不断提高，并且迫切需要开发用于改善或治疗糖尿病的治疗剂。
[0004]糖尿病被归类为“I型”糖尿病，其是由无法产生胰岛素引起的；或者被归类为“II型”糖尿病，其中胰岛素产生正常但胰岛素抵抗导致调控新陈代谢的能力降低。II型糖尿病和肥胖症是彼此的相互危险因素。它们是代谢疾病的原因，并且增加动脉粥样硬化的风险，动脉粥样硬化是糖尿病患者的主要死亡原因，从而使它们都是极其危险的疾病。
[0005]最近，胰高血糖素衍生物受到关注。当血糖水平由于诸如药物治疗、疾病、激素或酶缺乏的原因开始下降时，胰腺产生胰高血糖素。胰高血糖素向肝脏发出信号，分解糖原以释放葡萄糖，从而使血糖升高至正常水平。除了其高血糖效应外，据报告胰高血糖素还抑制食欲并激活脂肪细胞的激素敏感性脂肪酶，以促进脂肪分解并表现出抗肥胖效应。胰高血糖素的一种衍生物胰高血糖素样肽
‑
1(GLP
‑
1)是正在开发中的作为减轻糖尿病患者的高血糖症的治疗剂的物质，并且其功能包括促进胰岛素合成和分泌、抑制胰高血糖素分泌、抑制胃排空、促进葡萄糖的使用以及抑制食物摄入。
[0006]毒蜥外泌肽
‑
4(由蜥蜴毒制成，其与GLP
‑
1具有大约50％氨基酸同源性)据报告也激活GLP
‑
1受体以减轻糖尿病患者的高血糖症。
[0007]然而，当口服施用时肽和蛋白质药物的问题是它们由于酶攻击而分解，并且肠膜渗透性低。

技术实现思路

[0008]有待由本专利技术解决的问题
[0009]本专利技术的目的是提供一种与生物素部分键合的具有优异体内口服吸收的生理活性物质，以及一种包含所述生理活性物质的用于口服施用的组合物。
[0010]用于解决问题的手段
[0011]本专利技术的一个方面提供了一种与生物素部分键合的生理活性物质以及一种用于制备所述生理活性物质的方法。
[0012]本专利技术的另一方面提供了一种用于口服施用的组合物，所述组合物包含与生物素部分键合的生理活性物质。
[0013]本专利技术的另一方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含与生物素部分键合的生理活性物质。
[0014]本专利技术的另一方面提供了一种用于预防或治疗糖尿病的药物组合物，所述组合物包含与生物素部分键合的生理活性物质。
[0015]本专利技术的另一方面提供了一种用于预防或治疗肥胖症的药物组合物，所述组合物包含与生物素部分键合的生理活性物质。
[0016]本专利技术的另一方面提供了一种用于预防或治疗骨质疏松症的药物组合物，所述组合物包含与生物素部分键合的生理活性物质。
[0017]本专利技术的另一方面提供了一种用于预防或治疗脂肪肝的药物组合物，所述组合物包含与生物素部分键合的生理活性物质。
[0018]本专利技术的另一方面提供了一种用于预防或治疗肠易激综合征的药物组合物，所述组合物包含与生物素部分键合的生理活性物质。
[0019]本专利技术的另一方面提供了一种用于预防或治疗神经变性疾病的药物组合物，所述组合物包含与生物素部分键合的生理活性物质。
[0020]专利技术效果
[0021]根据本专利技术的一个实施方案的与生物素部分键合的生理活性物质可与水溶性生物素键合，以具有优异的体内口服吸收。
[0022]根据本专利技术的一个实施方案的与生物素部分键合的生理活性物质可抵御肽和其他生理活性物质与酶分离，从而最终促进生理活性物质对肠膜的渗透及其在肠中的吸收。
[0023]根据本专利技术的一个实施方案的与生物素部分键合的生理活性物质，通过与生物素(一种类型的水溶性维生素B7)键合，可经由钠依赖性复合维生素转运蛋白通过主动转运而被吸收。
[0024]根据本专利技术的一个实施方案，所述生物素部分可与生理活性物质的非活性区域键合，并且由此不抑制所述生理活性物质的活性。
附图说明
[0025]图1是本专利技术的实施方案3的纯化色谱图。
[0026]图2是本专利技术的实施方案1至实施方案3的最终物质的色谱图。
[0027]图3是本专利技术的实施方案1至实施方案3的MALDI
‑
TOF质谱。
[0028]图4是示出在口服施用于大鼠后按小时计的实施方案1至实施方案3的血液浓度的图。
[0029]图5是示出向每个试样施用葡萄糖后的血糖变化的图。
[0030]图6是示出向每个试样施用葡萄糖后的血糖变化的图。
[0031]图7是示出向每个试样施用葡萄糖后的血糖变化的图。
[0032]图8是示出向每个试样施用葡萄糖后的血糖变化的图。
[0033]图9是本专利技术的实施方案10的纯化色谱图。
[0034]图10是本专利技术的实施方案10的纯化后色谱图。
[0035]图11是本专利技术的实施方案11的反相色谱图。
[0036]图12是本专利技术的实施方案10和实施方案11的MALDI
‑
TOF质谱。
[0037]图13是本专利技术的实施方案12和实施方案13的纯化色谱图。
[0038]图14是本专利技术的实施方案12的纯化后色谱图。
[0039]图15是本专利技术的实施方案13的纯化后色谱图。
具体实施方式
[0040]在下文中，将详细描述本专利技术的实施例和实施方案，以使本领域的普通技术人员能够容易地实施本专利技术。
[0041]然而，本专利技术可以各种不同的形式实施，并且不限于本文描述的实施例和实施方案。在本专利技术的整个说明书中，当某个部分被称为“包含”某个要素时，除非明确相反地说明，否则这并不排除其他要素，而是意味着还可包含其他要素。
[0042]在整个说明书中用作指代程度的术语的术语“约”和“基本上”等用于指处于或接近所陈述的任何独特制造或材料公差的数值，并且用于防止侵权者对所提供以有助于理解本专利技术的提及准确或绝对数值的公开内容的不正当使用。贯穿本专利技术使用的术语“步骤，其中(step wherein)”或
“……
的步骤(step of)”并不意味着“用于
……
的步骤(step for)”。
[0043]在本专利技术的整个说明书中，在马库什权利要求书中使用的术语“其组合”是指包括马库什权利要求书本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种与生物素部分键合的生理活性物质，其中所述生物素部分与所述生理活性物质的非活性区域键合。2.如权利要求1所述的与生物素部分键合的生理活性物质，其中所述生物素部分由以下通式A表示：[通式A]在通式A中，X是能够与生理活性物质键合的官能团，Y是间隔基，Z是键合单元，B可由以下化学式A
‑
1表示，[化学式A
‑
1]Z连接至化学式A
‑
1的T是末端基团，m是1至10的整数，n是0或者1至10的整数，并且当n＝0时，Y直接与B或T键合，并且p是0至1的整数。3.如权利要求1所述的与生物素部分键合的生理活性物质，其中所述生物素部分与选自包括多肽、蛋白质和多糖的组的生理活性物质键合。4.如权利要求1所述的与生物素部分键合的生理活性物质，其中所述生理活性物质包含暴露的
‑
SH基团，并且生物素部分与所述
‑
SH基团键合。5.如权利要求1所述的与生物素部分键合的生理活性物质，其中所述生理活性物质包含暴露的
‑
NH
3+
基团或
‑
NH2基团，并且生物素部分与所述
‑
NH
3+
基团或
‑
NH2基团键合。6.如权利要求1所述的与生物素部分键合的生理活性物质，其中所述生理活性物质包含N末端，并且生物素部分与所述N末端键合。7.如权利要求1所述的与生物素部分键合的生理活性物质，其中所述生理活性物质选自包括以下的组：胰高血糖素、GLP
‑
1(胰高血糖素样肽
‑
1)、GLP
‑
2(胰高血糖素样肽
‑
2)、GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)、exending
‑
4、胰岛素、甲状旁腺激素、干扰素、促红细胞生成素、降血钙素、血清素、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、尿酸酶、组织纤溶酶原激活物、胸腺球蛋白、疫苗、肝素或肝素类似物、抗凝血酶III、非格司亭、醋酸普兰林肽、艾塞那肽、依替巴肽、抗蛇毒素、IgG、IgM、HGH、甲状腺素、凝血因子VII和VIII、单
克隆抗体、充当治疗剂的糖脂以及它们的衍生物。8.如权利要求1所述的与生物素部分键合的生理活性物质，其中所述生理活性物质是选自包括由SEQ.ID.No.1至SEQ.ID.No.7表示的氨基酸序列的组的多肽；包含由SEQ.ID.No.15和SEQ.ID.No.16表示的氨基酸序列的蛋白质；或包含由SEQ.ID.No.17和SEQ.ID.No.16表示的氨基酸序列的蛋白质。9.如权利要求8所述的与生物素部分键合的生理活性物质，其中具有SEQ ID.No.15和SEQ.ID.No.16或者SEQ ID.No.17和SEQ.ID.No.16的氨基酸序列的所述蛋白质是通过SEQ.ID.No.15或SEQ.ID.No.17的第六半胱氨酸与第十一半胱氨酸之间、SEQ.ID.No.15或SEQ.ID.No.17的第七半胱氨酸与SEQ.ID.No.16的第七半胱氨酸之间以及SEQ.ID.No.15或SEQ.ID.No.17的第二十半胱氨酸与SEQ.ID.No.16的第十九半胱氨酸之间的二硫键键合的蛋白质。10.如权利要求5或权利要求6所述的与生物素部分键合的生理活性物质，其中生物素部分与所述多肽的赖氨酸氨基酸的所述
‑
NH
+3
基团、
‑
NH2基团或N末端键合。11.如权利要求1所述的与生物素部分键合的生理活性物质，其中所述生理活性物质是多肽，其中选自包括由SEQ.ID.No.1至7表示的氨基酸序列的组的多肽的非活性区域的氨基酸中的任何至少一个已被半胱氨酸氨基酸取代或在其处插入半胱氨酸氨基酸，并且生物素部分与所述半胱氨酸氨基酸的
‑
SH基团键合。12.如权利要求10所述的与生物素部分键合的生理活性物质，其中所述生理活性物质是选自包括由SEQ.ID.No.8至14表示的氨基酸序列的组的多肽。13.如权利要求2所述的与生物素部分键合的生理活性物质，其中所述X选自包括以下的组：马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、N
‑
羟基琥珀酰亚胺、琥珀酸琥珀酰亚胺酯、戊二酸琥珀酰亚胺酯、琥珀酰亚胺基甲酯、琥珀酰亚胺基戊酯、碳酸琥珀酰亚胺酯、碳酸对硝基苯酯、醛、胺、硫醇、羟胺、碘乙酰胺、氨基氧类、酰肼、羟基、丙酸酯、吡啶基、烷基卤、乙烯基砜、羧基、酰肼、卤素乙酰胺、C2‑5炔基、C6‑
20
芳基二硫化物、C5‑
20
杂芳基二硫化物、异氰酸酯、硫酯、亚氨酯以及它们的衍生物。14.如权利要求2所述的与生物素部分键合的生理活性物质，其中所述X是马来酰亚胺、N
‑
羟基琥珀酰亚胺、醛或胺。15.如权利要求2所述的与生物素部分键合的生理活性物质，其中所述Y不存在、是取代的或未取代的直链或支链C1‑
50
亚烷基、取代的或未取代的直链或支链C1‑
50
杂亚烷基、取代的或未取代的C6‑
50
亚芳基、或取代的或未取代的C6‑
50
杂亚芳基，并且如果被取代，则包含选自包括以下的组的至少一者：＝O、
‑
C(O)NH2、
‑
OH、
‑
COOH、
‑
SH、＝NH和
‑
NH2。16.如权利要求2所述的与生物素部分键合的生理活性物质，其中所述Y是取代的直链或支链C1‑
50
杂亚烷基，并且包含至少一个
‑
C(O)
‑
。17.如权利要求2所述的与生物素部分键合的生理活性物质，其中所述Y是
‑
(C(O))
q
‑
(CH2)
r
‑
(C(O)NH
s
‑
(CH2)
r
‑
(OCH2CH2)
t
‑
(C(O))
q
‑
，q、r、s和t是独立选择的，
q和S是0或1，r是1至20的整数，并且t是0至20的整数。18.如权利要求2所述的与生物素部分键合的生理活性物质，其中所述Y是
‑
(CH2)
r
C(O)NHNH
‑
，并且r是1至20的整数。19.如权利要求2所述的与生物素部分键合的生理活性物质，其中所述Y包含
‑
C(O)
‑
。20.如权利要求2所述的与生物素部分键合的生理活性物质，其中所述Y包含
‑
C(O)NH
‑
。21.如权利要求2所述的与生物素部分键合的生理活性物质，其中所述Z是以下中的任一者，并且各自可以是独立选择的：A)与X一起形成氨基酸或其衍生物或与X分开；或者B)是取代的或未取代的直链或非直链C1‑
50
杂亚烷基，并且当被...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：Damp，amp，D制药技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：