一种铜基无机盐纳米颗粒及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种铜基无机盐纳米颗粒及其制备方法和应用。制备方法包括以下步骤：采用反相微乳乳化法合成亲脂性的纳米颗粒前体，用磷脂对其进行表面改性成亲水性的纳米颗粒。本发明专利技术制备的无机盐纳米颗粒可以在肿瘤微环境中响应性的释放无机盐离子，避开了离子转运通道转运，在联合电化学治疗肿瘤的过程中，由于电泳现象驱动无机盐离子定向迁移，导致肿瘤细胞内渗透压等理化性质发生改变，有助于实现较大尺寸、更安全有效的肿瘤治疗效果。更安全有效的肿瘤治疗效果。更安全有效的肿瘤治疗效果。

【技术实现步骤摘要】
一种铜基无机盐纳米颗粒及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及生物医学材料
，具体涉及一种铜基无机盐纳米颗粒及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]恶性肿瘤是严重威胁人类生命健康和社会经济发展的主要疾病之一，由于手术切除辅以放、化疗等主要治疗手段，存在创伤范围大、毒副作用强、治疗效果差等重大缺陷。为了提高肿瘤的治疗效果，临床上涌现了多种新型治疗策略，近年来，电化学治疗(Electrochemical Therapy，EChT)引起了广泛的研究关注。EChT使用一对或多对电极插入到肿瘤患处，在低压直流电(Direct Current，DC)的驱动作用下，水分子从阳极向阴极迁移，引起阳极附近细胞脱水和阴极附近组织水肿；同时电极附近发生的一系列电解反应，导致肿瘤微环境(Tumor Microenvironment，TME)的pH等理化性质发生剧烈改变，最终诱导肿瘤细胞凋亡或坏死。作为一种局部治疗手段，EChT具有精准高效、微创无痛、低毒安全、风险小、费用低、预后好等优点，然而，目前EChT仍存在以下亟待解决的问题：(1)电极作用范围较小(<5mm)，对大体积肿瘤的治疗效果不理想；(2)DC作用下的pH剧烈变化会损伤正常组织细胞，治疗缺乏靶向性；(3)作为一种局部治疗手段，对远端转移瘤束手无策等。目前，临床上对大体积肿瘤的EChT主要采取多对电极协同作用的策略，但治疗剂量标准化困难以及电极排布配置复杂等问题严重限制了EChT的发展和应用。
[0003]针对TME的乏氧、低pH、高过氧化氢(H2O2)和谷胱甘肽(GSH)浓度等特点，研究人员开发了改善肿瘤部位乏氧的光动力(PDT)/放射动力(RDT)治疗，基于芬顿反应的化学动力治疗(CDT)和响应GSH释放药物的药物传输载体等智能响应型肿瘤治疗平台。但目前对TME的研究较少关注TME中Na
+
，K
+
，Zn
2+
，Cl
‑
等无机盐离子浓度的异常，而这些离子不但在维持细胞的正常生命活动和细胞形态，调节渗透压和酸碱平衡以及抑制肿瘤的免疫逃逸中起到十分重要的作用，而且还通过一系列电化学反应参与EChT过程。研究发现，EChT过程中的电泳现象驱动水分子和无机盐离子定向迁移，引起电极附近TME渗透压发生剧烈变化：阳极附近细胞外渗透压升高导致肿瘤细胞脱水死亡，阴极附近细胞外渗透压下降使得肿瘤细胞裂解死亡。然而，无机盐离子进出细胞主要借助离子转运通道，游离的无机盐离子无法通过自由扩散进出细胞。因此，如何通过调控TME的无机盐离子浓度以增强EChT的效果，仍是一项巨大的挑战，亟需发展一种可以靶向肿瘤细胞且能释放出无机盐离子，实现更有效的EChT肿瘤治疗效果的纳米药物。

技术实现思路

[0004]为了解决现有技术存在的上述不足，本专利技术的目的是提供一种铜基无机盐纳米颗粒及其制备方法和应用。
[0005]本专利技术解决上述技术问题的技术方案如下：
[0006]一种铜基无机盐纳米颗粒CuPC的制备方法，包括以下步骤：
[0007](1)前驱液制备：将油胺加入到乙醇和正己烷混合溶液中，加入1，2
‑
十四碳二醇和油酸钾，搅拌溶解，加入去离子水，混匀，逐滴加入氯化铜水溶液，回流，制得纳米颗粒前驱溶液；
[0008](2)纳米颗粒制备：收集步骤(1)制得的纳米颗粒前驱溶液，洗涤，离心收集沉淀物，干燥，制得纳米颗粒；
[0009](3)磷脂表面修饰：将步骤(2)制得的纳米颗粒用磷脂酰乙酰胺，胆固醇和氢化大豆卵磷脂混合物进行表面改性，然后旋转蒸发去除溶剂，最后超声分散于去离子水中，制得。
[0010]进一步地，步骤(1)中油胺，乙醇和正己烷的体积比为1：8
‑
12：8
‑
12。
[0011]优选地，步骤(1)在中油胺，乙醇和正己烷的体积比为1：10：10。
[0012]进一步地，步骤(1)1，2
‑
十四碳二醇和所述油酸钾的质量比为1：0.8
‑
1.2。
[0013]优选地，步骤(1)1，2
‑
十四碳二醇和所述油酸钾的质量比为1：0.8。
[0014]进一步地，步骤(1)回流温度为50
‑
70℃，时间为20
‑
30h。
[0015]优选地，步骤(1)回流温度为60℃，时间为24h。
[0016]进一步地，步骤(2)洗涤的具体操作为：用正己烷洗涤2
‑
5次。
[0017]进一步地，步骤(2)干燥温度为50
‑
70℃，时间为10
‑
15h。
[0018]优选地，步骤(2)干燥温度为60℃，时间为12h。
[0019]进一步地，步骤(3)磷脂酰乙酰胺，胆固醇和氢化大豆卵磷脂的体积比为400
‑
600：20
‑
40：80
‑
120。
[0020]优选地，步骤(3)磷脂酰乙酰胺，胆固醇和氢化大豆卵磷脂的体积比为500：30：100。
[0021]进一步地，旋转蒸发温度为30
‑
50℃。
[0022]优选地，旋转蒸发温度为40℃。
[0023]采用上述制备方法制得的铜基无机盐纳米颗粒CuPC。
[0024]上述铜基无机盐纳米颗粒在制备治疗肿瘤药物中的应用。
[0025]本专利技术具有以下有益效果：
[0026](1)本专利技术制备的铜基无机盐纳米颗粒CuPC能够在肿瘤微环境中响应性的释放无机盐离子，在肿瘤治疗过程中具有更高的靶向性，通过与其他肿瘤治疗方法的联合应用，改善了传统化疗药毒副作用强、肿瘤易复发等严重的不良反应，实现了对相对尺寸较大肿瘤均匀的杀伤效果。具体地说，纳米颗粒进入肿瘤细胞后，在肿瘤酸性微环境的刺激下，释放出的铜离子(Cu
2+
)可与肿瘤微环境中的GSH和H2O2反应生成细胞毒性的羟自由基(
·
OH)，从而驱动肿瘤的化学动力学治疗；在酸性微环境下释放氯离子，通过电极引入交变电流，阳极驱动氯离子与水反应生成次氯酸(HClO)等氧化性物质，进而与肿瘤微环境中的H2O2反应生成单线态氧(1O2)，破坏细胞结构诱导肿瘤细胞死亡，从而增强抗肿瘤治疗的效果；细胞内化的纳米颗粒在酸性细胞环境中会崩塌释放钾离子，进一步导致肿瘤细胞的高渗透压，引发肿瘤细胞的肿胀损伤。
[0027](2)本专利技术采用简单的制备方法制备得到尺寸均匀、结构稳定的铜基无机盐纳米颗粒CuPC，与电化学治疗肿瘤的方法相结合，从而实现了更大尺寸更高效的肿瘤治疗。经体内体外实验验证本专利技术具有很高的抗肿瘤效果，且具有良好的生物相容性和血液生物安全
性。
附图说明
[0028]图1为试验例1磷脂表面修饰前后得到的铜基无机盐纳米颗粒CuPC的透射电镜照片，其中，左侧为磷脂表面修饰前的纳米本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种铜基无机盐纳米颗粒CuPC的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)前驱液制备：将油胺加入到乙醇和正己烷混合溶液中，再加入1，2
‑
十四碳二醇和油酸钾，搅拌溶解，加入去离子水，混匀，逐滴加入氯化铜水溶液，回流，制得纳米颗粒前驱溶液；(2)纳米颗粒制备：收集步骤(1)制得的纳米颗粒前驱溶液，洗涤，离心收集沉淀物，干燥，制得纳米颗粒；(3)磷脂表面修饰：将步骤(2)制得的纳米颗粒用磷脂酰乙酰胺，胆固醇和氢化大豆卵磷脂混合物进行表面改性，然后旋转蒸发去除溶剂，最后超声分散于去离子水中，制得。2.根据权利要求1所述的铜基无机盐纳米颗粒CuPC的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述油胺，所述乙醇和所述正己烷的体积比为1：8
‑
12：8
‑
12。3.根据权利要求1所述的铜基无机盐纳米颗粒CuPC的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述1，2
‑
十四碳二醇和所述油酸钾的质量比为1：0.8
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1.2。4.根据权利要求1所述的铜基无机盐纳米颗粒CuPC的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述回...

【专利技术属性】
技术研发人员：张桂龙，秦霞，李慧敏，田梗，闫淼，姜文国，杨春华，魏鹏飞，
申请(专利权)人：滨州医学院，
类型：发明
国别省市：