具有二胺支架的用于靶向递送治疗剂的多价配体簇制造技术

描述了具有二胺支架的多价配体簇，其用于靶向递送与其缀合的药剂。多价配体簇可包含一种或更多种N

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有二胺支架的用于靶向递送治疗剂的多价配体簇

技术介绍

[0001]由于寡核苷酸的高分子量和聚阴离子性质，其通常具有低的细胞膜渗透性。因此，通过公知的受体介导的胞吞作用的机制，靶配体通常与寡核苷酸化合物缀合以增强细胞摄取并改善体内递送的组织特异性。在一些情况下，多价配体簇在通过特定受体增强向靶组织的递送方面相对于单配体具有优势。去唾液酸糖蛋白受体(asialoglycoprotein receptor，ASGPR)是这样的受体之一。
[0002]已证明，ASGPR的配体N
‑
乙酰半乳糖胺(GalNAc)可促进寡核苷酸药物向肝细胞的递送。还已证明，与个体GalNAc配体相比，多价GalNAc配体簇对ASGPR的结合亲和力更高，并且因此在将治疗性寡核苷酸递送到肝肝细胞中方面的效率更高。

技术实现思路

[0003]本公开内容的一个方面涉及用于靶向递送一种或更多种药剂的化合物，其中所述化合物具有下式：其中每个TL是独立选择的靶向配体，m是1至10的整数，每个n是独立选择的1至10的整数，每个接头A是独立选择的间隔基，接头B是间隔基，并且W是一种或更多种药剂或者是能够与一种或更多种药剂连接的官能团。在一些实施方案中，m是1。在一些实施方案中，m是2。
[0004]在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。
[0005]在一些实施方案中，独立选择的TL中的至少一个能够与一种或更多种能够促进胞吞作用的细胞受体、细胞通道和细胞转运蛋白结合。在一些实施方案中，独立选择的TL中的至少一个包含至少一种小分子配体。在一些实施方案中，至少一种小分子包含N
‑
乙酰半乳糖胺、半乳糖、半乳糖胺、N
‑
甲酰基
‑
半乳糖胺、N
‑
丙酰基半乳糖胺、N
‑
丁酰基半乳糖胺以及N
‑
异丁酰基半乳糖胺、大环、叶酸分子、脂肪酸、胆汁酸和胆固醇中的至少一种。在一些实施方案中，独立选择的TL中的至少一个包含至少一种肽。在一些实施方案中，独立选择的TL中的至少一个包含至少一种环肽。在一些实施方案中，独立选择的TL中的至少一个包含至少一种适配体。在一些实施方案中，独立选择的TL中的至少一个能够与至少一种去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)结合。在一些实施方案中，独立选择的TL中的至少一个能够与至少一种转铁蛋白受体结合。在一些实施方案中，独立选择的TL中的至少一个能够与至少一种整联蛋
白受体结合。在一些实施方案中，独立选择的TL中的至少一个能够与至少一种叶酸受体结合。在一些实施方案中，独立选择的TL中的至少一个能够与至少一种G蛋白偶联受体(G
‑
protein
‑
coupled receptor，GPCR)结合。
[0006]在一些实施方案中，独立选择的接头A中的至少一个包含聚乙二醇、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基和芳炔基中的至少一种。在一些实施方案中，独立选择的接头A中的至少一个包含至少一种杂原子。在一些实施方案中，所述至少一种杂原子包含氧、氮、硫或磷中的至少一种。在一些实施方案中，独立选择的接头A中的至少一个包含至少一种脂肪族杂环。在一些实施方案中，所述至少一种脂肪族杂环包含四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷和氮杂环丁烷中的至少一种。在一些实施方案中，独立选择的接头A中的至少一个包含至少一种杂芳基。在一些实施方案中，所述至少一种杂芳基包含咪唑、吡唑、吡啶、嘧啶、三唑和1,2,3
‑
三唑中的至少一种。在一些实施方案中，独立选择的接头A中的至少一个包含至少一种氨基酸。在一些实施方案中，独立选择的接头A中的至少一个包含至少一种核苷酸。在一些实施方案中，独立选择的接头A中的至少一个包含至少一种糖。在一些实施方案中，所述至少一种糖包含葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、核糖和葡糖胺中的至少一种。在一些实施方案中，独立选择的接头A中的至少一个包含以下中的一种或更多种：其中p是0至12的整数，pp是0至12的整数，q是1至12的整数，并且qq是1至12的整数。
[0007]在一些实施方案中，接头B包含聚乙二醇、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基和芳炔基中的至少一种。在一些实施方案中，接头B包含至少一种杂原子。在一些实施方案中，所述至少一种杂原子包含氧、氮、硫和磷中的至少一种。在一些实施方案中，接头B包含至少一种脂肪族杂环。在一些实施方案中，所述至少一种脂肪族杂环包含四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷和氮杂环丁烷中的至少一种。在一些实施方案中，接头B包含至少一种杂芳基。在一些实施方案中，所述至少一种杂芳基包含咪唑、吡唑、吡啶、嘧啶、三唑和1,2,3
‑
三唑中的至少一种。在一些实施方案中，接头B包含至少一种氨基酸。在一些实施方案中，接头B包含至少一种核苷酸。在一些实施方案中，所述至少一种核苷酸包含无碱基核苷酸和反向无碱基核苷酸中的至少一种。在一些实施方案中，所述无碱基核苷酸是无碱基脱氧核糖核酸。在一些实施方案中，所述反向无碱基核苷酸是反向无碱基脱氧核糖核酸。在一些实施方案中，所述无碱基核苷酸是无碱基核糖核酸。在一些实施方案中，所述反向无碱基核苷酸是反向无碱基核糖核酸。在一些实施方案中，接头B包含至少一种糖。在一些实施方案中，所述至少一种糖包含葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、核糖和葡糖胺中的至少一种。在一些实施方案中，接头B包含以下中的至少一种：
其中j是1至12的整数，并且k是0至12的整数。
[0008]在一些实施方案中，接头B
‑
W是：其中j是0至12的整数，并且k是0至12的整数。
[0009]在一些实施方案中，W是羟基。在一些实施方案中，W是受保护羟基。在一些实施方案中，所述受保护羟基是使用4,4
’‑
二甲氧基三苯甲基(DMT)、单甲氧基三苯甲基(MMT)、9
‑
(对甲氧基苯基)呫吨
‑9‑
基(Mox)和9
‑
苯基呫吨
‑9‑
基(Px)中的至少一种来保护的。在一些实施方案中，W是具有下式的亚磷酰胺基团：
其中：R
a
是C1至C6烷基、C3至C6环烷基、异丙基，或者R
a
通过氮原子与R
b
连接以形成环，R
b
是C1至C6烷基、C3至C6环烷基、异丙基，或者R
b
通过氮原子与R
a
连接以形成环，并且R
c
是亚磷酸酯保护基、磷酸酯保护基或2
‑
氰乙基。
[0010]在一些实施方案中，所述亚磷酸酯保护基包含甲基、烯丙基、2
‑
氰乙基、4
‑
氰基
‑2‑
丁烯基、2
‑
氰基
‑
1,1
‑
二甲基乙基、2
‑
(三甲基甲硅烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于靶向递送一种或更多种药剂的化合物，所述化合物具有下式：其中：每个TL是独立选择的靶向配体，m是1至10的整数，每个n是独立选择的1至10的整数，每个接头A是独立选择的间隔基，接头B是间隔基，并且W是所述一种或更多种药剂或者是能够与所述一种或更多种药剂连接的官能团。2.权利要求1所述的化合物，其中m是1。3.权利要求1所述的化合物，其中m是2。4.权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中独立选择的TL中的至少一个能够与一种或更多种能够促进胞吞作用的细胞受体、细胞通道和细胞转运蛋白结合。5.权利要求4所述的化合物，其中所述独立选择的TL中的至少一个包含至少一种小分子配体。6.权利要求5所述的化合物，其中至少一种小分子包含N
‑
乙酰半乳糖胺、半乳糖、半乳糖胺、N
‑
甲酰基
‑
半乳糖胺、N
‑
丙酰基半乳糖胺、N
‑
丁酰基半乳糖胺以及N
‑
异丁酰基半乳糖胺、大环、叶酸分子、脂肪酸、胆汁酸和胆固醇中的至少一种。7.权利要求4所述的化合物，其中所述独立选择的TL中的至少一个包含至少一种肽。8.权利要求7所述的化合物，其中所述独立选择的TL中的至少一个包含至少一种环肽。9.权利要求4所述的化合物，其中所述独立选择的TL中的至少一个包含至少一种适配体。10.权利要求4至9中任一项所述的化合物，其中所述独立选择的TL中的至少一个能够与至少一种去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)结合。11.权利要求4至9中任一项所述的化合物，其中所述独立选择的TL中的至少一个能够与至少一种转铁蛋白受体结合。12.权利要求4至9中任一项所述的化合物，其中所述独立选择的TL中的至少一个能够与至少一种整联蛋白受体结合。13.权利要求4至9中任一项所述的化合物，其中所述独立选择的TL中的至少一个能够与至少一种叶酸受体结合。14.权利要求4至9中任一项所述的化合物，其中所述独立选择的TL中的至少一个能够
与至少一种G蛋白偶联受体(GPCR)结合。15.权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中所述独立选择的接头A中的至少一个包含聚乙二醇、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基和芳炔基中的至少一种。16.权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中所述独立选择的接头A中的至少一个包含至少一种杂原子。17.权利要求16所述的化合物，其中所述至少一种杂原子包含氧、氮、硫或磷中的至少一种。18.权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中所述独立选择的接头A中的至少一个包含至少一种脂肪族杂环。19.权利要求18所述的化合物，其中所述至少一种脂肪族杂环包含四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷和氮杂环丁烷中的至少一种。20.权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中所述独立选择的接头A中的至少一个包含至少一种杂芳基。21.权利要求20所述的化合物，其中所述至少一种杂芳基包含咪唑、吡唑、吡啶、嘧啶、三唑和1,2,3
‑
三唑中的至少一种。22.权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中所述独立选择的接头A中的至少一个包含至少一种氨基酸。23.权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中所述独立选择的接头A中的至少一个包含至少一种核苷酸。24.权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中所述独立选择的接头A中的至少一个包含至少一种糖。25.权利要求24所述的化合物，其中所述至少一种糖包含葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、核糖和葡糖胺中的至少一种。26.权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中所述独立选择的接头A中的至少一个包含以下中的一种或更多种：其中：p是0至12的整数，pp是0至12的整数，q是1至12的整数，并且qq是1至12的整数。27.权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中接头B包含聚乙二醇、烷基、环烷基、烯
基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基和芳炔基中的至少一种。28.权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中接头B包含至少一种杂原子。29.权利要求28所述的化合物，其中所述至少一种杂原子包含氧、氮、硫和磷中的至少一种。30.权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中接头B包含至少一种脂肪族杂环。31.权利要求30所述的化合物，其中所述至少一种脂肪族杂环包含四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷和氮杂环丁烷中的至少一种。32.权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中接头B包含至少一种杂芳基。33.权利要求32所述的化合物，其中所述至少一种杂芳基包含咪唑、吡唑、吡啶、嘧啶、三唑和1,2,3
‑
三唑中的至少一种。34.权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中接头B包含至少一种氨基酸。35.权利要求1至34中任一项所述的化合物，其中接头B包含至少一种核苷酸。36.权利要求35所述的化合物，其中所述至少一种核苷酸包含无碱基核苷酸和反向无碱基核苷酸中的至少一种。37.权利要求36所述的化合物，其中所述无碱基核苷酸是无碱基脱氧核糖核酸。38.权利要求36所述的化合物，其中所述反向无碱基核苷酸是反向无碱基脱氧核糖核酸。39.权利要求36所述的化合物，其中所述无碱基核苷酸是无碱基核糖核酸。40.权利要求36所述的化合物，其中所述反向无碱基核苷酸是反向无碱基核糖核酸。41.权利要求1至40中任一项所述的化合物，其中接头B包含至少一种糖。42.权利要求41所述的化合物，其中所述至少一种糖包含葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、核糖和葡糖胺中的至少一种。43.权利要求1至42中任一项所述的化合物，其中接头B包含以下中的至少一种：
其中：j是1至12的整数，并且k是0至12的整数。44.权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中接头B
‑
W是：其中：j是0至12的整数，并且k是0至12的整数。45.权利要求1至43中任一项所述的化合物，其中W是羟基。
46.权利要求1至43中任一项所述的化合物，其中W是受保护羟基。47.权利要求46所述的化合物，其中所述受保护羟基是使用4,4
’‑
二甲氧基三苯甲基(DMT)、单甲氧基三苯甲基(MMT)、9
‑
(对甲氧基苯基)呫吨
‑9‑
基(Mox)和9
‑
苯基呫吨
‑9‑
基(Px)中的至少一种来保护的。48.权利要求1至43中任一项所述的化合物，其中W是具有下式的亚磷酰胺基团：其中：R
a
是C1至C6烷基、C3至C6环烷基、异丙基，或者R
a
通过氮原子与R
b
连接以形成环，R
b
是C1至C6烷基、C3至C6环烷基、异丙基，或者R
b
通过氮原子与R
a
连接以形成环，并且R
c
是亚磷酸酯保护基、磷酸酯保护基或2
‑
氰乙基。49.权利要求48所述的化合物，其中所述亚磷酸酯保护基包含甲基、烯丙基、2
‑
氰乙基、4
‑
氰基
‑2‑
丁烯基、2
‑
氰基
‑
1,1
‑
二甲基乙基、2
‑
(三甲基甲硅烷基)乙基、2
‑
(S
‑
乙酰硫基)乙基、2
‑
(S
‑
新戊酰硫基)乙基、2
‑
(4
‑
硝基苯基)乙基、2,2,2
‑
三氯乙基、2,2,2
‑
三氯
‑
1,1
‑
二甲基乙基、1,1,1,3,3,3
‑
六氟
‑2‑
丙基、芴基
‑9‑
甲基、2
‑
氯苯基、4
‑
氯苯基和2,4
‑
二氯苯基中的至少一种。50.权利要求48所述的化合物，其中所述磷酸酯保护基包含甲基、烯丙基、2
‑
氰乙基、4
‑
氰基
‑2‑
丁烯基、2
‑
氰基
‑
1,1
‑
二甲基乙基、2
‑
(三甲基甲硅烷基)乙基、2
‑
(S
‑
乙酰硫基)乙基、2
‑
(S
‑
新戊酰硫基)乙基、2
‑
(4
‑
硝基苯基)乙基、2,2,2
‑
三氯乙基、2,2,2
‑
三氯
‑
1,1
‑
二甲基乙基、1,1,1,3,3,3
‑
六氟
‑2‑
丙基、芴基
‑9‑
甲基、2
‑
氯苯基、4
‑
氯苯基和2,4
‑
二氯苯基中的至少一种。51.权利要求1至43中任一项所述的化合物，其中W是羧基。52.权利要求51所述的化合物，其中W是具有下式的活化羧基：其中X是离去基团。53.权利要求52所述的化合物，其中所述离去基团选自羧酸根、磺酸根、氯化物、磷酸根、咪唑、羟基苯并三唑(HOBt)、N
‑
羟基琥珀酰亚胺(NHS)、四氟苯酚、五氟苯酚和对硝基苯酚。54.权利要求1至43中任一项所述的化合物，其中W是迈克尔受体。55.权利要求54所述的化合物，其中所述迈克尔受体具有下式：其中：
E是吸电子基团；并且R
d
是氢或者是烯烃上的C1
‑
C6烷基取代基。56.权利要求55所述的化合物，其中所述吸电子基团是甲酰胺或酯。57.权利要求55或56所述的化合物，其中E和碳
‑
碳双键是马来酰亚胺的一部分。58.权利要求1至43中任一项所述的化合物，其中W是寡核苷酸。59.权利要求58所述的化合物，其中所述寡核苷酸是单链寡核苷酸。60.权利要求58所述的化合物，其中所述寡核苷酸是双链寡核苷酸。61.权利要求58所述的化合物，其中所述寡核苷酸包含至少3个独立选择的核苷酸。62.权利要求61所述的化合物，其中所述寡核苷酸包含16至23个独立选择的核苷酸。63.权利要求61所述的化合物，其中所述寡核苷酸包含约100个独立选择的核苷酸。64.权利要求61所述的化合物，其中所述寡核苷酸包含最多一万四千个独立选择的核苷酸。65.权利要求1至43中任一项所述的化合物，其中W是：其中：接头C不存在，或者是与寡核苷酸的3
’
末端或5
’
末端连接的间隔基，X是甲基、氧、硫或氨基，并且Y是氧、硫或氨基。66.权利要求65所述的化合物，其中接头C包含至少一种杂环化合物。67.权利要求66所述的化合物，其中所述杂环化合物是无碱基核苷酸或反向无碱基核苷酸。68.权利要求1至43中任一项所述的化合物，其中W是：其中接头C是与寡核苷酸的3
’
末端或5
’
末端连接的间隔基。69.权利要求68所述的化合物，其中接头C包含聚乙二醇(PEG)、烷基和环烷基中的至少一种。70.权利要求68或69所述的化合物，其中接头C包含至少一种杂原子。71.权利要求70所述的化合物，其中所述至少一种杂原子包含氧、氮、硫和磷中的至少一种。72.权利要求68至71中任一项所述的化合物，其中接头C包含至少一种脂肪族杂环。73.权利要求72所述的化合物，其中所述至少一种脂肪族杂环包含四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷和氮杂环丁烷中的至少一种。74.权利要求68至73中任一项所述的化合物，其中接头C包含至少一种杂芳基。75.权利要求74所述的化合物，其中所述至少一种杂芳基包含咪唑、吡唑、吡啶、嘧啶、
三唑和1,2,3
‑
三唑中的至少一种。76.权利要求68至75中任一项所述的化合物，其中接头C包含至少一种氨基酸。77.权利要求68至76中任一项所述的化合物，其中接头C包含至少一种核苷酸。78.权利要求77所述的化合物，其中所述至少一种核苷酸包含无碱基核苷酸和反向无碱基核苷酸中的至少一种。79.权利要求78所述的化合物，其中所述无碱基核苷酸是无碱基脱氧核糖核酸(DNA)。80.权利要求78所述的化合物，其中所述反向无碱基核苷酸是反向无碱基脱氧核糖核酸(DNA)。81.权利要求78所述的化合物，其中所述无碱基核苷酸是无碱基核糖核酸(RNA)。82.权利要求78所述的化合物，其中所述反向无碱基核苷酸是反向无碱基核糖核酸(RNA)。83.权利要求68至82中任一项所述的化合物，其中接头C包含至少一种糖。84.权利要求83所述的化合物，其中所述至少一种糖包含葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、核糖和葡糖胺中的至少一种。85.权利要求68至84中任一项所述的化合物，其中接头C包含以下中的一种或更多种：其中：j是1至12的整数，并且k是0至12的整数。86.权利要求1至43中任一项所述的化合物，其中W是：其中接头C是与寡核苷酸的3
’
末端或5
’
末端连接的间隔基。87.权利要求86所述的化合物，其中接头C包含聚乙二醇(PEG)、烷基和环烷基中的至少
一种。88.权利要求86或87所述的化合物，其中接头C包含以下中的一种或更多种：其中：j是1至12的整数，并且k是0至12的整数。89.权利要求1至88中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自：
90.权利要求89所述的化合物，其中所述化合物是化合物1至75之一的立体异构体。91.权利要求1至90中任一项所述的化合物，其中W是一种或更多种药剂。92.权利要求91所述的化合物，其中所述一种或更多种药剂包含小干扰RNA(siRNA)、单链siRNA、双链siRNA、小激活RNA、RNAi、微RNA(miRNA)、反义寡核苷酸、短指导RNA(gRNA)、单指导RNA(sgRNA)、信使RNA(mRNA)、核酶、质粒、免疫刺激核酸、antagomir和适配体中的至少一种。93.权利要求92所述的化合物，其中所述双链siRNA包含至少一种经修饰核糖核苷酸。94.权利要求92所述的化合物，其中所述双链siRNA的基本上全部核糖核苷酸是经修饰的。95.权利要求92所述的化合物，其中所述双链siRNA的全部核糖核苷酸是经修饰的。96.权利要求92至95中任一项所述的化合物，其中所述经修饰核糖核苷酸包含2
’‑
O
‑
甲基核苷酸、2
’‑
氟代核苷酸、2
’‑
脱氧核苷酸、2
’3’‑
seco核苷酸模拟物、锁核苷酸、2
’‑
F
‑
阿拉伯糖核苷酸、2
’‑
甲氧基乙基核苷酸、无碱基核苷酸、核糖醇、反向核苷酸、反向无碱基核苷酸、反向2
’‑
OMe核苷酸、反向2
’
脱氧核苷酸、2
’‑
氨基经修饰核苷酸、2
’‑
烷基经修饰核苷酸、吗啉代核苷酸和3
’‑
OMe核苷酸、包含5
’‑
硫代磷酸酯基团的核苷酸、或5
’‑
(E)
‑
乙烯基膦酸酯核苷酸(仅反义链)、或者与胆固醇衍生物或十二烷酸双癸酰胺基团连接的末端核苷酸、2
’‑
氨基经修饰核苷酸、2
’‑
烷基经修饰核苷酸、氨基磷酸酯、或包含非天然碱基的核苷酸。97.权利要求92至96中任一项所述的化合物，其中所述双链siRNA的至少一条链包含至少一个硫代磷酸酯键联。98.权利要求92至97中任一项所述的化合物，其中所述双链siRNA的至少一条链包含最多6个硫代磷酸酯键联。99.权利要求92至98中任一项所述的化合物，其中所述双链siRNA包含至少一种锁核酸。100.权利要求92至99中任一项所述的化合物，其中所述双链siRNA包含至少一种解锁核酸。101.权利要求92至100中任一项所述的化合物，其中所述双链siRNA包含至少一种甘油核酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：舒东旭，邵鹏程，
申请(专利权)人：上海舶望制药有限公司，
类型：发明
国别省市：