本发明专利技术的公开一种头孢母核衍生化合物，及采用头孢母核衍生化合物制备的头孢烯类鎓盐化合物，二者分别是合成硫酸头孢吡唑的中间体，及采用两种中间体制备硫酸头孢吡唑的方法，即以７β－［２－（２－烷酰氨基噻唑－４－基）－２－（甲氧亚氨基乙酰胺）］－３－（烃磺酸酯基）－３－头孢烯－４－羧酸（Ｉ）为原料与５－烷酰氨基－２－（２－烷酰氧乙基）－１－吡唑偶联制备７β－［２－（２－烷酰氨基噻唑－４－基）－２－（甲氧亚氨基乙酰胺）］－３－［３－烷酰氨基－２－（２－烷酰氧乙基）－１－吡唑鎓基］甲基－３－头孢－４－羧酸盐（ＩＶ），经转化得到硫酸头孢吡唑；本发明专利技术采用的方法反应条件温和，步骤短，原料廉价且可产业化，避免了使用特殊试剂，工艺简单易放大。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于头孢菌素类抗生素药物合成领域，更具体说是涉及一种头孢母核衍生化合物由其制备的头孢烯类鎗盐化合物及采用该两种化合物制备硫酸头孢吡唑的方法。
技术介绍
硫酸头孢吡唑的制备曾见于日本藤泽药品工业株式会社坂根和夫、川瑞浩二 报道的中国专利(88106644. 3)及日本专利JP平4-173792 ;孟红等的中国专利申请 (200310106953. 8、200610138324. 7)和黄朋勉等的中国专利申i青(200710035488. 1)。 中国专利88106644. 3以7 P -叔丁氧羰氨基_3_氯甲基_3_头孢4_羧酸二苯甲基 酯为起始原料，通过与5-甲酰氨基-2-(2-甲酰氧乙基)-l-吡唑偶联反应得到三位取代产 物，再与a-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-(2)-甲氧亚氨基乙酰氯反应得到七位酰胺基产物 后，经水解、成盐得到头孢吡唑的方法。该方法中使用了价格昂贵的硅烷酰胺类试剂，剌激 性和腐蚀性强的卤化试剂(如三氯化磷、五氯化磷和光气等。)。日本专利JP平4-173792 是以7 13 -氨基-3- -甲基-3-头孢-4-羧酸为起始 原料与1- (Z) -a-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(z)-甲氧亚氨基乙酰基_苯并三唑-3-氧化物 反应的产物，经一系列转化来制备头孢吡唑。 孟红等的中国专利申请(200310106953. 8、200610138324. 7)以7 P -氨基-3-氯甲基_3-头孢-4-羧酸对甲氧基苄基酯为起始原料，通过保护、脱保护得到7 13 -甲酰氨 基_3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸，与5-甲酰氨基-2- (2-甲酰氧乙基)-1-吡唑偶联反应得 到关键中间体，经脱保护再与a_(2-氨基噻唑-4-基)-a-(Z)-甲氧亚氨基乙酸(苯并噻 唑-2-基)巯基酯(简称AE活性酯)反应得到头孢吡唑。该方法的后两步反应与中国专 利88106644. 3相同，均需使用树脂纯化。黄朋勉等的中国专利申请(200710035488. 1)以7 P -苯乙酰氨基_3_氯甲基-3-头孢-4-羧酸对甲氧基苄酯(GCLE)为起始原料，经偶联、脱保护与AE活性酯反应后 再脱保护得到硫酸头孢吡唑。该方法的整体思路与日本专利日本专利JP平4-173792较类 似，同时也存在化合物的纯化问题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种头孢母核衍生化合物，是一 种制备硫酸头孢吡唑的中间体，化学名称7P--3-(烃磺酸酯基)_3-头孢烯-4-羧酸。 本专利技术的另一目的提供一种由头孢母核衍生化合物中间体制备的头孢烯类 鎗盐化合物，也是一种制备硫酸头孢吡唑的中间体，化学名称7P--3- 甲基-3-头孢-4-羧酸盐。 本专利技术的另一 目的提供一种采用上述两种中间体化合物制备硫酸头孢吡唑的方法。 本专利技术主要解决现有硫酸头孢吡唑的制备使用价格昂贵的硅烷酰胺类试剂、剌激性和腐蚀性强的卤化试剂及化合物需专用树脂纯化等问题。 为了达到上述目的，本专利技术是这样实现的 —种具有以下结构通式(I)的头孢母核衍生化合物，是一种制备硫酸头孢吡唑的中间体，名称为7 13 _-3-(烃磺酸酯基)-3_头孢烯-4-羧酸 其中，！^为甲基、乙基、苯基、三氟乙基、甲苯基或甲氧基苯基等烃基，优选甲基；R2为甲酰基、乙酰基或丙酰基等醇氨保护基。 —种具有以下结构通式(IV)的头孢烯类鎗盐化合物，也是一种制备硫酸头孢吡唑的中间体，名称为7 13 - _3-甲基-3-头孢-4-羧酸盐 其中，&、&和R3为甲酰基、乙酰基、丙酰基或各种醇氨保护基，优选甲酰基。 本专利技术的头孢母核衍生化合物(I)、头孢烯类鎗盐化合物(IV)及硫酸头孢吡唑(VI)的制备方法如下。 1 、7 13 - _3_ (烃磺酸酯基)-3_头孢烯-4-羧酸(I)的合成方法包括以下步骤 (1)、按常规方法，将7|3-氨基-3-乙酰氧基-3-头孢-4-羧酸(7-ACA)的三位乙酰氧基脱去，制得7|3-氨基-3-羟基-3-头孢-4-羧酸，即化合物(II); (2)、按常规方法，将化合物(II)与a-(2-烷酰氨基噻唑-4-基)-a-(Z)-甲氧基亚氨基乙酸(苯并噻唑-2-基)巯基酯(VII)反应制得7P--3-羟基-3-头孢烯-4-羧酸，即化合物(III); (3)、将化合物(III)在低温下与烃基磺酰氯、碱在有机溶剂中进行反应制得7 13 --3-(烃磺酸酯基)-3-头孢5烯-4-羧酸，即头孢母核衍生化合物(I); 其中，化合物(in):烃基磺酰氯碱的摩尔比为i:i-3: 2-5，有机溶剂用量为5-15 (w/v)，即化合物(III)与有机溶剂的配比为1 : 5-15(w/v)，反应温度为-30 2(TC，反应时间2 io小时；最佳化合物(in):烃基磺酰氯碱的摩尔比为l:2:3，有机溶剂用量为8 (w/v)，反应温度为-30 0°C ，反应时间2 10小时； 有机溶剂包括卤代烃如二氯甲烷、氯仿，醚类化合物如四氢呋喃、二氧六环，砜类化合物如二甲亚砜，酰胺类化合物如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺，以及酮类化合物如丙酮；优选为醚类、酰胺类和酮类化合物；可单用也可混用； 碱为有机碱，如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、甲基吡啶、醋酸钠、醋酸钾、三甲胺、咪唑等中的一种；优选为烷基氨类化合物。 2、7P-_3-甲基-3-头孢-4-羧酸盐(IV)的合成方法如下 将上述制备的化合物7|3--3-(烃磺酸酯基)-3-头孢烯-4-羧酸(I)与5-烷酰氨基-2-(2-烷酰氧乙基)-l-吡唑(V)于有机溶剂中进行偶联反应制得7|3--3_甲基-3-头孢-4-羧酸盐(IV); 其中，化合物(I):化合物(V)的摩尔比为1 : l-3，有机溶剂用量为2-6(w/v)，即化合物(I)与有机溶剂的配比为1 : 2-6 (w/v)，反应温度20 50。C，反应时间24 72小时；优选反应温度30 40°C，反应时间24 30小时； 有机溶剂为卤代烃如二氯甲烷、氯仿，醚类化合物如四氢呋喃、二氧六环，亚砜类化合物如二甲亚砜，酰胺类化合物如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺，以及酮类化合物如丙酮等；优选为醚类、酰胺类和酮类化合物。 3、7P--3-甲基-3-头孢-4-羧酸内盐，单硫酸盐，即硫酸头孢吡唑(VI)的合成方法如下 在零度至室温条件下，将上述合成的化合物(IV)与甲醇和浓盐酸(8 : 1，v/v)的混合物反应，配比为l : 5-15 (w/v)，反应1-8小时后，将混合物滴加到相当于化合物(IV)质量的50 100倍的乙酸乙酯与丙酮的混合物中(1 : 1， v/v)，制得7!3--3-甲基_3-头孢-4-羧酸内盐盐酸盐；再将该盐酸盐溶于5 20倍质量的蒸馏水中，加入碱调溶液ra至8. 5，搅拌2-5小时，用5%稀硫酸调溶液ra至1-2，加入20 100倍上述溶液的体积倍数的有机溶剂，析出白色结晶7 13 - _3-甲基-3-头孢-4-羧酸内盐，单硫酸盐，即硫酸头孢吡唑(VI); 其中，有机溶剂包括卤代烃如二氯甲烷、氯仿，醚类化合物如四氢呋喃、二氧六环，砜类化合物如二甲亚砜，酰胺类化合物如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺以及酮类化合物如丙酮等，还可为醇类化合物如乙醇；优选为醚类、酰胺类、本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有以下结构通式（Ⅰ）的头孢母核衍生化合物，名称为７β－［２－（２－烷酰氨基噻唑－４－基）－２－（甲氧基亚氨基乙酰胺）］－３－（烃磺酸酯基）－３－头孢烯－４－羧酸： ＊＊＊ Ⅰ 其中，Ｒ↓［１］为甲基、乙基、苯基、三氟甲基、甲苯基或甲氧基苯基；Ｒ↓［２］为甲酰基、乙酰基或丙酰基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈锦春，赵国华，金海珠，殷军港，付学军，
申请(专利权)人：烟台宝华生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：37[中国|山东]
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