用于核酸递送的可电离脂质及其复合物制造技术

本发明专利技术涉及用于核酸递送的可电离脂质及其复合物，属于药物化学领域。本发明专利技术提供了式Ⅰ所示的化合物。本发明专利技术还提供了所述化合物作为核酸递送载体的用途。将本发明专利技术化合物用作核酸药物的递送载体时，表现出比传统材料更强的递送效率。送效率。送效率。

【技术实现步骤摘要】
用于核酸递送的可电离脂质及其复合物


[0001]本专利技术涉及用于核酸递送的可电离脂质及其复合物，属于药物化学领域。

技术介绍

[0002]核酸药物包括DNA、反义寡核苷酸(ASO)、小干扰RNA(siRNA)、微小RNA(miRNA)、miRNA mimics、antimiRs、核酶、mRNA、适配体、质粒、CRISPR RNA等。核酸药物的应用受其化学性质的不稳定限制，体外、体内易被核酸酶降解成单个核苷酸，而失去功效。
[0003]核酸药物的应用往往需要特殊的递送载体，包括病毒载体和非病毒载体。常用病毒载体包括逆转录病毒、慢病毒、腺相关病毒等，病毒载体借助其天然的细胞感染活性能顺利侵入细胞，转运效率高，然而免疫原性、负载能力有限、生产工艺复杂等因素限制其临床应用。非病毒载体是目前研究较多、应用前景较好的一类基因递送载体，主要通过递送材料形成的阳离子与mRNA磷酸根离子的吸附作用负载mRNA，形成脂质体或纳米粒等结构，保护其免受核酸酶的降解并改变其入胞途径，优势在于载体相对易得、免疫原性低、安全性较高。
[0004]传统的非病毒核酸递送材料多为阳离子脂质或阳离子聚合物，因其强正电性，在体内容易被血浆蛋白吸附进而被网状内皮系统摄取，使所负载的核酸药物遭到破坏。非病毒载体中研究较多的为基于可电离脂质的脂质纳米粒，通过可电离脂质材料制备的纳米颗粒在体外酸性环境中显正电性，对核酸的静电吸附实现对核酸药物的负载，进入体内的中性环境后则显电中性，避免了血浆蛋白的吸附和网状内皮系统的捕获。基于此，可电离脂质纳米粒在核酸递送领域有着非常广阔的前景。
[0005]然而，可电离脂质纳米粒的临床应用还相对较少，而核心难点在于安全有效的可电离脂质的开发。因此，需要开发具有更高递送效率、更安全的可电离脂质核酸递送材料，对于核酸药物基因治疗的广泛应用具有重要意义。

技术实现思路

[0006]本专利技术旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本专利技术的目的在于提供用于核酸递送的可电离脂质。
[0007]本专利技术提供了式Ⅰ所示的化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、氘代物或前药：
[0008][0009]其中，a为1,2或3；
[0010]X1、X2分别独立地选自N或C；
[0011]L1、L2、L3、L4独立地选自
‑
R
e
CH(OH)
‑
、
‑
R
e
C(＝O)
‑
、
‑
R
e
C(＝O)O
‑
、
‑
R
e
OC(＝O)
‑
、
‑
R
e
C(＝O)S
‑
、
‑
R
e
SC(＝O)
‑
、
‑
R
e
C(＝O)NR
a
‑
、
‑
R
e
NR
a
C(＝O)
‑
、
‑
R
e
NR
a
C(＝O)O
‑
、
‑
R
e
OC(＝O)NR
a
‑
、
‑
R
e
O
‑
、
‑
R
e
‑
O
‑
O
‑
、
‑
R
e
S
‑
、
‑
R
e
‑
S
‑
S
‑
、
‑
R
e
‑
S
‑
S
‑
S
‑
、
‑
R
e
CH(OH)CH2O
‑
、
‑
R
e
CH(OH)CH2S
‑
或键，R
e
为或键，k为不小于1的整数，R
a
为
‑
H或取代或未取代的烷基；
[0012]R1、R2、R3、R4独立地选自C1‑
C
30
直链烷基、C3‑
C
30
支化烷基、C2‑
C
30
直链烯基、C3‑
C
30
支化烯基、C2‑
C
30
直链炔基或C3‑
C
30
支化炔基；
[0013]G1、G2独立地选自
‑
R
c
‑
、
‑
R
c
CH(OH)R
d
‑
、
‑
R
c
C(＝O)R
d
‑
、
‑
R
c
C(＝O)OR
d
‑
、
‑
R
c
OC(＝O)R
d
‑
、
‑
R
c
C(＝O)SR
d
‑
、
‑
R
c
SC(＝O)R
d
‑
、
‑
R
c
C(＝O)N(R
b
)R
d
‑
、
‑
R
c
N(R
b
)C(＝O)R
d
‑
、
‑
R
c
N(R
b
)C(＝O)OR
d
‑
、
‑
R
c
OC(＝O)N(R
b
)R
d
‑
、
‑
R
c
OR
d
‑
、
‑
R
c
‑
O
‑
O
‑
R
d
‑
、
‑
R
c
SR
d
‑
、
‑
R
c
‑
S
‑
S
‑
R
d
‑
、
‑
R
c
‑
S
‑
S
‑
S
‑
R
d
‑
，R
b
为
‑
H、取代或未取代的烷基，R
c
、R...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式Ⅰ所示的化合物，其药学上可接受的盐、立体异构体、氘代物或前药，其中，a为1,2或3；X1、X2分别独立地选自N或C；L1、L2、L3、L4独立地选自
‑
R
e
CH(OH)
‑
、
‑
R
e
C(＝O)
‑
、
‑
R
e
C(＝O)O
‑
、
‑
R
e
OC(＝O)
‑
、
‑
R
e
C(＝O)S
‑
、
‑
R
e
SC(＝O)
‑
、
‑
R
e
C(＝O)NR
a
‑
、
‑
R
e
NR
a
C(＝O)
‑
、
‑
R
e
NR
a
C(＝O)O
‑
、
‑
R
e
OC(＝O)NR
a
‑
、
‑
R
e
O
‑
、
‑
R
e
‑
O
‑
O
‑
、
‑
R
e
S
‑
、
‑
R
e
‑
S
‑
S
‑
、
‑
R
e
‑
S
‑
S
‑
S
‑
、
‑
R
e
CH(OH)CH2O
‑
、
‑
R
e
CH(OH)CH2S
‑
或键，R
e
为或键，k为不小于1的整数，R
a
为
‑
H或取代或未取代的烷基；R1、R2、R3、R4独立地选自C1‑
C
30
直链烷基、C3‑
C
30
支化烷基、C2‑
C
30
直链烯基、C3‑
C
30
支化烯基、C2‑
C
30
直链炔基或C3‑
C
30
支化炔基；G1、G2独立地选自
‑
R
c
‑
、
‑
R
c
CH(OH)R
d
‑
、
‑
R
c
C(＝O)R
d
‑
、
‑
R
c
C(＝O)OR
d
‑
、
‑
R
c
OC(＝O)R
d
‑
、
‑
R
c
C(＝O)SR
d
‑
、
‑
R
c
SC(＝O)R
d
‑
、
‑
R
c
C(＝O)N(R
b
)R
d
‑
、
‑
R
c
N(R
b
)C(＝O)R
d
‑
、
‑
R
c
N(R
b
)C(＝O)OR
d
‑
、
‑
R
c
OC(＝O)N(R
b
)R
d
‑
、
‑
R
c
OR
d
‑
、
‑
R
c
‑
O
‑
O
‑
R
d
‑
、
‑
R
c
SR
d
‑
、
‑
R
c
‑
S
‑
S
‑
R
d
‑
、
‑
R
c
‑
S
‑
S
‑
S
‑
R
d
‑
，R
b
为
‑
H、取代或未取代的烷基，R
c
、R
d
独立地选自或键，n为不小于1的整数。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，具有式II所示结构，或为式II所示结构的药学上可接受的盐、立体异构体、氘代物或前药，3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述k为1,2,3,4,5,6,7,8,9或10；作为优选所述k为1。4.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述L1、L2、L3、L4独立地选自
‑
CH(OH)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
CH2C(＝O)O
‑
、
‑
C(＝O)O
‑
、
‑
OC(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)S
‑
、
‑
SC(＝O)
‑
、
‑
CH2C(＝O)NR
a
‑
、
‑
C(＝O)NR
a
‑
、
‑
NR
a
C(＝O)
‑
、
‑
NR
a
C(＝O)O
‑
、
‑
OC(＝O)NR
a
‑
、
‑
CH2O
‑
、
‑
O
‑
、
‑
CH2‑
O
‑
O
‑
、
‑
CH2S
‑
、
‑
S
‑
、
‑
CH2‑
S
‑
S
‑
、
‑
CH2‑
S
‑
S
‑
S
‑
、
‑
CH(OH)CH2O
‑
、
‑
CH(OH)CH2S
‑
或键，R
a
...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋相容，魏霞蔚，魏于全，
申请(专利权)人：成都威斯津生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：