用于核酸递送的可离子化脂质及其组合物制造技术

本发明专利技术涉及式

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于核酸递送的可离子化脂质及其组合物
[0001]相关申请
[0002]本申请要求
2021
年4月
13
日提交的
202110396368.4
号中国申请的优先权和权益，该在先申请的全部内容以引用的方式并入本文
。


[0003]本专利技术涉及用于核酸递送的可离子化脂质及其组合物，属于药物化学领域
。

技术介绍

[0004]核酸药物包括
DNA、
反义寡核苷酸
(ASO)、
小干扰
RNA(siRNA)、
微小
RNA(miRNA)、miRNA mimics、anti
‑
miRs、
核酶
、mRNA、
核酸适配体
、
质粒
、CRISPR RNA
等
。
核酸药物的应用受其化学性质的不稳定限制，体外
、
体内易被核酸酶降解成单个核苷酸，而失去功效
。
[0005]核酸药物的应用往往需要特殊的递送载体，包括病毒载体和非病毒载体
。
常用病毒载体包括逆转录病毒
、
慢病毒
、
腺相关病毒等，病毒载体借助其天然的细胞感染活性能顺利侵入细胞，转运效率高，然而免疫原性
、
负载能力有限
、
生产工艺复杂等因素限制其临床应用
。
非病毒载体是目前研究较多
、
应用前景较好的一类基因递送载体，主要通过递送材料形成的阳离子与
mRNA
磷酸根离子的吸附作用负载
mRNA
，形成脂质体或纳米粒等结构，保护其免受核酸酶的降解并改变其入胞途径，优势在于载体相对易得
、
免疫原性低
、
安全性较高
。
[0006]传统的非病毒核酸递送材料多为阳离子脂质或阳离子聚合物，因其强正电性，在体内容易被血浆蛋白吸附进而被网状内皮系统摄取，使所负载的核酸药物遭到破坏
。
非病毒载体中研究较多的为基于可离子化脂质的脂质纳米粒，通过可离子化脂质材料制备的纳米颗粒在体外酸性环境中显正电性，对核酸的静电吸附实现对核酸药物的负载，进入体内的中性环境后则显电中性，避免了血浆蛋白的吸附和网状内皮系统的捕获
。
基于此，可离子化脂质纳米粒在核酸递送领域有着非常广阔的前景
。
[0007]然而，可离子化脂质纳米粒的临床应用还相对较少，而核心难点在于安全有效的可离子化脂质的开发
。
因此，开发具有更高递送效率
、
更安全的可离子化脂质核酸递送材料，对于核酸药物基因治疗的广泛应用具有重要意义
。

技术实现思路

[0008]本专利技术提供式
(1)
化合物以及药学上可接受的盐，其可用于形成核酸脂质纳米颗粒，本专利技术提供的可离子化脂质及其制备的纳米颗粒具有较高的
mRNA
包封率和较强的转染能力，且包载的
mRNA
在体内具有较强的表达和免疫抗肿瘤作用
。
[0009]一方面，本专利技术提供了式Ⅰ所示的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式
(I)
中所示的变量在本文中被定义
。
还提供了包含式
(I)
化合物
、
其药学上可接受的盐的核酸药物的药物组合物
。
[0010]附图说明
[0011]图
1 II
‑
1 LNP@mRNA
的凝胶阻滞结果
。
[0012]图
2 II
‑
1 LNP@mRNA
的粒径
、PDI
及电位
。
[0013]图
3 II
‑
1、II
‑
5、III
‑
5、VI
‑
1 LNP@Luc mRNA
的微观形态
。
[0014]图
4 MC3、II
‑
13、III
‑
9、IV
‑
4 LNP@GFP mRNA
对
DC2.4
细胞的转染
。
[0015]图
5 II
‑
11、III
‑
6、V
‑2和
MC3 LNP@Luc mRNA
的体内表达及分布
。
[0016]图
6 II
‑
9、III
‑
8、II
‑
22、VI
‑
4 LNP@OVA mRNA
的免疫抗肿瘤效果
。
[0017]图
7 MC3、III
‑
3、VI
‑
2 LNP@OVA mRNA
的肌注安全性比较
。
[0018]图8肌注给药
LNP@Luc mRNA
表达的生物发光图像
。
[0019]图9免疫小鼠
RBD
特异性
IgG
滴度
。
[0020]图
10
免疫小鼠谷的丙转氨酶
(ALT)
水平
。
[0021]图
11
免疫小鼠的天冬氨酸转氨酶
(AST)
水平
。
[0022]图
12
免疫小鼠的肌酸酐
(CRE)
水平
。
[0023]专利技术详述
[0024]本专利技术公开旨在解决现有技术问题中的至少一个，并提供用于核酸递送的可离子化脂质
。
[0025]在第一个实施方案中，本申请提供式
(I)
化合物或其药学上可接受的盐：
[0026][0027]其中：
[0028]m1、m2、m3、m4
各自独立地选自
1、2、3、4
或5；
[0029]L1、L2、L3、L4各自独立地选自
‑
CH(OH)
‑
、
‑
C(
＝
O)
‑
、
‑
C(
＝
O)O
‑
、
‑
OC(
＝
O)
‑
、
‑
C(
＝
O)S
‑
、
‑
SC(
＝
O)
‑
、
‑
C(
＝
O)NR
a
‑
、
‑
NR
a
C(...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
式
(I)
化合物或其药学上可接受的盐：其中：
m1、m2、m3、m4
各自独立地选自
1、2、3、4
或5；
L1、L2、L3、L4各自独立地选自
‑
CH(OH)
‑
、
‑
C(
＝
O)
‑
、
‑
C(
＝
O)O
‑
、
‑
OC(
＝
O)
‑
、
‑
C(
＝
O)S
‑
、
‑
SC(
＝
O)
‑
、
‑
C(
＝
O)NR
a
‑
、
‑
NR
a
C(
＝
O)
‑
、NR
a
C(
＝
O)O
‑
、
‑
OC(
＝
O)NR
a
‑
、
‑
O
‑
、
‑
O
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S
‑
S
‑
、
‑
S
‑
S
‑
S
‑
、
‑
CH(OH)CH2O
‑
、
‑
CH(OH)CH2S
‑
或不存在，其中每个
R
a
独立地选自
‑
H
或任选取代的
C1‑
C6烷基；
R1、R2、R3、R4各自独立地选自任选取代的
C6‑
C
30
烷基，任选取代的
C6‑
C
30
烯基，任选取代的
C6‑
C
30
炔基；
G1、G2、G3、G4各自独立地选自
‑
R
c
‑
、
‑
R
c
CH(OH)R
d
‑
、
‑
R
c
C(
＝
O)R
d
‑
、
‑
R
c
C(
＝
O)OR
d
‑
、
‑
R
c
OC(
＝
O)R
d
‑
、
‑
R
c
C(
＝
O)SR
d
‑
、
‑
R
c
SC(
＝
O)R
d
‑
、
‑
R
c
C(
＝
O)N(R
b
)R
d
‑
、
‑
R
c
N(R
b
)C(
＝
O)R
d
‑
、
‑
R
c
N(R
b
)C(
＝
O)OR
d
‑
、
‑
R
c
OC(
＝
O)N(R
b
)R
d
‑
、
‑
R
c
OR
d
‑
、
‑
R
c
‑
O
‑
O
‑
R
d
‑
、
‑
R
c
SR
d
‑
、
‑
R
c
‑
S
‑
S
‑
R
d
‑
、
‑
R
c
‑
S
‑
S
‑
S
‑
R
d
‑
或者不存在；其中每个
R
b
各自独立地选自
‑
H
或任选取代的
C1‑
C6烷基；每个
R
c
、R
d
各自独立地选自
‑
(CH2)
n
‑
、n
为
0、1、2、3
或4；
R5、R6各自独立地选自
‑
H、
‑
OH
或任选取代的
C1‑
C6烷基
。2.
根据权利要求1所述的化合物或者药学上可接受的盐，其中
G1、G2各自独立地选自
‑
R
c
‑
，
G3、G4各自独立地选自
‑
R
c
‑
、
‑
R
c
C(
＝
O)R
d
‑
、
‑
R
c
C(
＝
O)OR
d
‑
、
‑
R
c
OC(
＝
O)R
d
‑
、
‑
R
c
C(
＝
O)N(R
b
)R
d
‑
、
‑
R
c
N(R
b
)C(
＝
O)R
d
‑
、
‑
R
c
N(R
b
)C(
＝
O)OR
d
‑
、
‑
R
c
OC(
＝
O)N(R
b
)R
d
‑
或不存在；每个
R
b
各自独立地选自
‑
H
或
C1‑
C6烷基；每个
R
c
、R
d
各自独立地选自
‑
(CH2)
n
‑
，
n
为
0、1、2、3
或
4。3.
根据权利要求2所述的化合物或者药学上可接受的盐，其中
G1、G2各自独立地选自
‑
R
c
‑
；
G3、G4各自独立地选自
‑
R
c
‑
、
‑
R
c
C(
＝
O)OR
d
‑
、
‑
R
c
OC(
＝
O)R
d
‑
、
‑
R
c
C(
＝
O)N(R
b
)R
d
‑
、
‑
R
c
N(R
b
)C(
＝
O)R
d
‑
或不存在；其中每个
R
b
各自独立地选自
‑
H
或
C1‑
C2烷基；每个
R
c
和
R
d
给独立地选自
‑
(CH2)
n
‑
或不存在，
n
为
0、1
或
2。4.
根据权利要求3所述的化合物或者药学上可接受的盐，其中
G1和
G2为不存在，
G3、G4各自独立地选自
‑
CH2‑
、
‑
CH2C(
＝
O)OCH2‑
、
‑
CH2OC(
＝
O)CH2‑
、
‑
CH2C(
＝
O)NHCH2‑
、
‑
CH2NHC(
＝
O)CH2‑
或着不存在
。5.
根据权利要求1所述的化合物或者药学上可接受的盐，其中
G3、G4各自独立地选自
‑
R
c
‑
，
G1、G2各自独立的选自
‑
R
c
‑
、
‑
R
c
C(
＝
O)R
d
‑
、
‑
R
c
C(
＝
O)OR
d
‑
、
‑
R
c
OC(
＝
O)R
d
‑
、
‑
R
c
C(
＝
O)N(R
b
)R
d
‑
、
‑
R
c
N(R
b
)C(
＝
O)R
d
‑
、
‑
R
c
N(R
b
)C(
＝
O)OR
d
‑
、
‑
R
c
OC(
＝
O)N(R
b
)R
d
‑
或者不存在；每个
R
b
独立地为
‑
H
或
C1‑
C6烷基；
每个
R
c
和
R
d
独立地选自
‑
(CH2)
n
‑
，
n
为
0、1、2、3
或
4。6.
根据权利要求5所述的化合物或者药学上可接受的盐，其中所述
G3、G4各自独立地为
‑
R
c
‑
，
G1、G2各自独立地选自
‑
R
c
‑
、
‑
R
c
C(
＝
O)OR
d
‑
、
‑
R
c
OC(
＝
O)R
d
‑
、
‑
R
c
C(
＝
O)N(R
b
)R
d
‑
、
‑
R
c
N(R
b
)C(
＝
O)R
d
‑
或不存在；每个
R
b
独立地为
‑
H
或
C1‑
C2烷基；每个
R
c
和
R
d
独立地为
‑
(CH2)
n
‑
或不存在，
n
为
0、1
或
2。7.
根据权利要求6所述的化合物或者药学上可接受的盐，其中
G3、G4为不存在；
G1、G2各自独立地选自
‑
CH2‑
、
‑
CH2C(
＝
O)O(CH2)1或2‑
、
‑
(CH2)1或2OC(
＝
O)CH2‑
、
‑
CH2C(
＝
O)N(R
b
)CH2‑
、
‑
CH2N(R
b
)C(
＝
O)CH2‑
或不存在；每个
R
b
独立地为
‑
H
或
C1‑
C2烷基
。8.
根据权利要求1‑7任一所述的化合物或者药学上可接受的盐，其中
L1、L2、L3、L4各自独立地选自
‑
CH(OH)
‑
、
‑
C(
＝
O)
‑
、
‑
C(
＝
O)O
‑
、
‑
OC(
＝
O)
‑
、
‑
C(
＝
O)NR
a
‑
、
‑
NR
a
C(
＝
O)
‑
、
‑
NR
a
C(
＝
O)O
‑
、
‑
OC(
＝
O)NR
a
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
CH(OH)CH2O
‑
、
‑
CH(OH)CH2S
‑
或不存在
。9.
根据权利要求1‑7所述的化合物或者药学上可接受的盐，其中
L1、L2、L3、
和
L4各自独立地选自
‑
CH(OH)
‑
、
‑
C(
＝
O)
‑
、
‑
C(
＝
O)O
‑
、
‑
OC(
＝
O)
‑
、
‑
C(
＝
O)NR
a
‑
、
‑
NR
a
C(
＝
O)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或不存在；每个
R
a
各自独立地为
‑
H
或
C1‑
C2烷基
。10.
根据权利要求1‑9任一所述的化合物或者药学上可接受的盐，其中
m1、m2、m3、m4
各自独立地选自1或
2。11.
根据权利要求1‑
10
任一所述的化合物或者药学上可接受的盐，其中
R1、R2、R3、R4各自独立地选自
C6‑
C
18
烷基
、C6‑
C
18
烯基或
C6‑
C
18
炔基，其中所述
C6‑
C
18
烷基
、C6‑
C
18
烯基或
C6‑
C
18
炔基任选地可以被1至3个选自卤素
、OH
或＝
O
的取代基所取代
。12.
根据权利要求1‑
10
任一所述的化合物或者药学上可接受的盐，其中
R1、R2、R3、R4各自独立地选自
C6‑
C
18
烷基
。13.
根据权利要求1‑
12
任一所述的化合物或者药学上可接受的盐，其中
R5、R6各自独立地选自
‑
H、
‑
OH
或任选被
‑
OH
取代的
C1‑
C4烷基
。14.
一种式
(I
‑
1)
所示的化合物或者药学上可接受的盐：其中
m1、m2、m3、m4
选自相同数字，每个为
1、2、3、4
或5；
L1、L2、L3、L4选自相同基团，每个
L1、L2、L3、L4选自
‑
CH(OH)
‑
、
‑
C(
＝
O)
‑
、^
‑
C(
＝
O)O
‑
^^、^
‑
OC(
＝
O)
‑
^^、^
‑
C(
＝
O)S
‑
^^、^
‑
SC(
＝
O)
‑
^^、^
‑
C(
＝
O)NR
a
‑
^^、^
‑
NR
a
C(
＝
O)
‑
^^、^
‑
NR
a
C(
＝
O)O
‑
^^、^
‑
OC(
＝
O)NR
a
‑
^^、
‑
O
‑
、
‑
O
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S
‑
S
‑
、
‑
S
‑
S
‑
S
‑
、^
‑
CH(OH)CH2O
‑
^^、^
‑
CH(OH)CH2S
‑
^^
或不存在；其中
^
‑
表示可以连接到
R1‑4的位点；
‑
^^
表示连接到
‑
(CH2)
m1
‑
m4
‑
的位点；并且每个
R
a
独立地为
‑
H
或者任选取代
的
C1‑
C6烷基；
R1、R2、R3、R4选自相同基团，每个
R1、R2、R3、R4选自任选取代的
C6‑
C
30
烷基，任选取代的
C6‑
C
30
烯基或者任选取代的
C6‑
C
30
炔基；
G1、G2选自相同基团，
G3、G4选自相同基团，当
G1、G2为
‑
R
c
‑
时，
G3、G4选自
‑
R
c
‑
、*
‑
R
c
CH(OH)R
d
‑
**、*
‑
R
c
C(
＝
O)R
d
‑
**、*
‑
R
c
C(
＝
O)OR
d
‑
**、*
‑
R
c
OC(
＝
O)R
d
‑
**、*
‑
R
c
C(
＝
O)SR
d
‑
**、*
‑
R
c
SC(
＝
O)R
d
‑
**、*
‑
R
c
C(
＝
O)N(R
b
)R
d
‑
**、*
‑
R
c
N(R
b
)C(
＝
O)R
d
‑
**、*
‑
R
c

【专利技术属性】
技术研发人员：宋相容，魏霞蔚，魏于全，
申请(专利权)人：成都威斯津生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：