一种含脲类结构的异羟肟酸化合物及其制备方法和制备HDAC和sEH双重抑制剂的应用技术

本发明专利技术提供了一种含脲类结构的异羟肟酸化合物及其制备方法和在制备HDAC和sEH双重抑制剂中的应用，属于医药合成技术领域。本发明专利技术提供的化合物具有式I所示结构，对HDAC和人源sEH(HsEH)的抑制活性高，副作用小，能够作为HDAC和sEH抑制剂用于制备治疗组蛋白去乙酰化酶和/或可溶性环氧化物酶介导的疾病的药物。酶和/或可溶性环氧化物酶介导的疾病的药物。酶和/或可溶性环氧化物酶介导的疾病的药物。

【技术实现步骤摘要】
一种含脲类结构的异羟肟酸化合物及其制备方法和制备HDAC和sEH双重抑制剂的应用


[0001]本专利技术涉及医药合成
，特别涉及一种含脲类结构的异羟肟酸化合物及其制备方法和在制备组蛋白去乙酰化酶(HDAC)和可溶性环氧化物水解酶(sEH)双重抑制剂中的应用。

技术介绍

[0002]当细胞膜受到刺激时，在磷脂酶A2(Lipoprotein
‑
associated phospholipase A2,PLA2)的作用下，细胞膜磷脂水解释放出游离的AA。花生四烯酸通过三种主要酶促途径进行代谢:环氧化酶(Cyclooxygenases,COXs)、脂氧化酶(Lipoxygenases,LOXs)和细胞色素P450(CYP)酶。COX是代谢AA的第一类酶，可产生前列腺素类物质，如前列腺素(Prostaglandins,PGs)和血栓素A2(Thromboxane A2,TXA2)，是炎症介质和致痛物质。LOX途径是另一个途径，花生四烯酸经LOX途径产生羟基二十碳四烯酸(Hydroxy eicosatetraenoic acids,HETE)和白三烯(Leukotriens,LTs)，针对该途径的药物已被开发用于哮喘和过敏。AA代谢途径的第三条途径是产生环氧二十烷类的细胞色素P450途径。CYP途径是一个具有各种亚类的复杂信号系统，参与不同信号机制的启动和传递。CYP2J和2C催化花生四烯酸结构中不同位置的双键发生环氧化生成环氧二十碳(EETs)。
[0003]EETs是一类具有广泛生理活性的内源性物质，具有抗炎、镇痛、抗凋亡、抗增殖、抗缺血和心血管保护等生理作用。NF
‑
κB是细胞内重要的核转录因子，其调节障碍与炎症，自身免疫性疾病密切相关。EETs可以通过抑制IκB激酶来抑制TNF
‑
α对NF
‑
κB的活化，也可以通过激活PPARγ抑制NF
‑
κB和AP
‑
1的转录，也能够直接抑制NF
‑
κB信号通路下游炎症因子PGE2活性。EETs具有多种代谢途径，经sEH水解形成相应的二羟基二十碳三烯酸(DHETs)，是EETs在体内的主要代谢形式。大量研究表明，抑制sEH以稳定EET可以显著减少炎症和疼痛。因此，sEH抑制剂被认为是一种有前途的有效治疗炎症和疼痛的方法。
[0004]研究发现，多种HDAC在炎症相关疾病中高度表达，如HDAC1、HDAC2和HDAC6。然而，由于细胞内分子非常广泛的乙酰化，非选择性HDAC抑制可能导致潜在的毒性和意想不到的结果。因此，选择性HDAC抑制剂可能比非选择性HDAC抑制剂更安全，副作用更少。HDAC 6与其他同工型不同的是敲除小鼠是有活力和健康的，并且不表达明显缺陷的表型。ACY
‑
1215是一种高选择性HDAC6抑制剂，被认为是一种潜在的抗炎药物。在IL
‑
1β诱导的骨关节炎模型中，ACY
‑
1215可以通过抑制NF
‑
κB通路，阻止p65被磷酸化易位至细胞核，从而抑制促炎细胞因子(IL
‑
6,IL
‑
1β,TNF
‑
α,IL
‑
17)表达。在脊神经结扎诱导的大鼠神经病理性疼痛模型中发现HDAC6抑制剂ACY
‑
1215能够下调大鼠脊髓背角中NF
‑
κB、MyD88、TNF
‑
αmRNA和IL
‑
1β的表达，有助于治疗神经性和炎症性疼痛。ACY
‑
1215还可以通过抑制TLR4
‑
ROS
‑
MAPK/NF
‑
κB信号通路来抑制LPS激活的巨噬细胞中促炎介质的表达。Tubastatin A是一种典型的苯异羟肟酸HDAC6抑制剂，对HDAC6的选择性优于HDAC8(57倍)和其他同工酶(1000倍)。TubA增加了α
‑
微管蛋白乙酰化，减弱了LPS诱导的炎症效应，并对小鼠阿霉素诱导的心肌病模型、顺铂诱
导的急性肾损伤、以及盲肠结扎和穿孔诱导的致死性败血症发挥了保护作用。HDAC6抑制剂通过抑制NF
‑
κB通路，阻止p65被磷酸化易位至细胞核，从而抑制促炎细胞因子表达。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种含脲类结构的异羟肟酸化合物及其制备方法和在制备组蛋白去乙酰化酶和可溶性环氧化物水解酶双重抑制剂中的应用。本专利技术提供的含脲类结构的异羟肟酸化合物对HDAC和人源sEH(HsEH)的抑制活性高，副作用小，能够作为HDAC和sEH抑制剂用于制备治疗组蛋白去乙酰化酶和/或可溶性环氧化物酶介导的疾病的药物。
[0006]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0007]本专利技术提供了一种含脲类结构的异羟肟酸化合物，具有式I所示结构：
[0008][0009]式I中，Y为
[0010]M为
‑
CH2‑
或
[0011]R1为未取代或取代的苯基、未取代或取代的萘基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的烷基、取代或未取代的金刚烷基；
[0012]R2为H、未取代或取代的杂环基中的一种；
[0013]R3为H、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
SH、
‑
CN、卤素基团、烷基或烷氧基；
[0014]n为1～12的整数。
[0015]优选的，所述未取代或取代的苯基、未取代或取代的萘基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的烷基、取代或未取代的金刚烷基中，取代基独立地为
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
CF3、
‑
OCF3、
‑
NHCH3、
‑
N(CH3)2、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
OR、
‑
SR、
‑
NRR
’
、
‑
C(O)R、
‑
CO2R、
‑
C(O)C(O)R、
‑
C(O)CH2C(O)R、
‑
S(O)R、
‑
SO2R、
‑
CONRR
’
、
‑
SO2NRR
’
、
‑
OCOR、
‑
NRCORR
’
、
‑
NRNRR
’
、烷基、环烷基、芳香基、杂环基或杂芳基；
[0016]其中OR、
‑
SR、
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种含脲类结构的异羟肟酸化合物，其特征在于，具有式I所示结构：式I中，Y为M为
‑
CH2‑
或R1为未取代或取代的苯基、未取代或取代的萘基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的烷基、取代或未取代的金刚烷基；R2为H、未取代或取代的杂环基中的一种；R3为H、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
SH、
‑
CN、卤素基团、烷基或烷氧基；n为1～12的整数。2.根据权利要求1所述的含脲类结构的异羟肟酸化合物，其特征在于，所述未取代或取代的苯基、未取代或取代的萘基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的烷基、取代或未取代的金刚烷基中，取代基独立地为
‑
F、
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Cl、
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Br、
‑
OH、
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NH2、
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CF3、
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OCF3、
‑
NHCH3、
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N(CH3)2、
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NO2、
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CN、
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OR、
‑
SR、
‑
NRR
’
、
‑
C(O)R、
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‑
C(O)C(O)R、
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C(O)CH2C(O)R、
‑
S(O)R、
‑
SO2R、
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CONRR
’
、
‑
SO2NRR
’
、
‑
OCOR、
‑
NRCORR
’
、
‑
NRNRR
’
、烷基、环烷基、芳香基、杂环基或杂芳基；其中OR、
‑
SR、
‑
NRR
’
、
‑
C(O)R、
‑
CO2R、
‑
C(O)C(O)R、
‑
C(O)CH2C(O)R、
‑
S(O)R、
‑
SO2R、
‑
CONRR
’
、
‑
SO2NRR
’
、
‑
OCOR、
‑
NRCOR或
‑
NRNRR
’
中，R、R
’
独立为烷基。3.根据权利要求1所述的含脲类结构的异羟肟酸化合物，其特征在于，所述R1为为4.根据权利要求1所述的含脲类结构的异羟肟酸化合物，其特征在于，所述R2为H。5.根据权利要求1所述的含脲类结构的异羟肟酸化合物，其特征在于，具有式SH
‑
A1～SH
‑
07中任意一项所示结构：
6.权利要求1～5任意一项所述含脲类结构的异羟肟酸化合物的制备方法，包括以下步骤：(i)当Y为且M为时，所述制备方法包括以下步骤：化合物(1)与化合物a进行第一酰化反应，得到化合物b；化合物b进行第一还原反应，得到化合物c；化合物c与化合物(2)进行第二酰化反应，得到第一化合物中间体，所述第一化合物中间体与化合物(3)进行第一亲核取代反应，得到化合物d；所述化合物d进行第一水解反应，得到化合物e；在...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈国良，徐华伸，刘中博，陈露，陈远广，曹若琳，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：