2-烷氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种２－烷氧基－４－氨基－５－氯苯甲酸的制备方法，是通过化合物３－氨基－４－氯苯酚经由酰化反应、Ｋｏｌｂｅ－Ｓｃｈｍｉｔｔ反应、酯化反应和醚化反应得到式Ｇ所示的化合物，Ｇ经碱水解而得到。本发明专利技术通过廉价的３－氨基－４－氯苯酚为原料，避免了使用价格昂贵的ＮＣＳ，大幅度降低了原料成本，同时避免了原工艺采用ＮＣＳ导致的安全和环保隐患；将溶剂引入Ｋｏｌｂｅ－Ｓｃｈｍｉｔｔ反应，使该反应的收率大幅度上升，成本降低，需要的压力大幅度降低，降低了工业生产的设备投入和由于高压反应存在的安全隐患；另外实现了酯化－醚化“一锅勺”，避免了采用常用酯化方法即浓硫酸或氯化氢气体催化下的强酸条件导致的生产设备严重问题，同时进一步降低了成本。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种。
技术介绍
枸橼酸莫沙必利为选择性5-羟色胺4 (5-HT4)受体激动剂，通过兴奋胃肠道胆碱能中间神经元及肌间神经丛的5-HT4受体，促进乙酰胆碱的释放，从而增强胃肠道运动，改善功能性消化不良病人的胃肠道症状，不影响胃酸的分泌。主要用于功能性消化不良伴有胃灼热、嗳气、恶心、呕吐、早饱、上腹胀、上腹痛等消化道症状疾病。由于其疗效好、副作用小，而广泛用于临床。目前枸橼酸莫沙必利在亚洲的日本、中国、韩国及印度的销售额高达数亿美元。甲氧氯普安为多巴胺第2 (D2)受体拮抗剂，同时还具有5-羟色胺第4(5-HT4)受体激动效应，对5-HT3受体有轻度抑制作用。可作用于延髓催吐化学感受区(CTZ)中多巴胺受体而提高CTZ的阈值，具有强大的中枢性镇吐作用。临床.可用于因脑部肿瘤手术、肿瘤的放疗及化疗、脑外伤后遗症、急性颅脑损伤以及药物所引起的呕吐。而枸櫞酸莫沙必利和甲氧氯普安都可以通过下述式A的化合物来表示式中RS为甲基、乙基。当W为乙基时，通式化合物A变为如下所示的式H化合物，它是枸橼酸莫沙必利的关键中间体；当RS为甲基时，通式化合物A变为如下所示的式I化合物，它是甲氧氯普安(胃复安)的关键中间体；<formula>formula see original document page 7</formula>目前，化合物A的制备是以4-氨基水杨酸(1)为原料，经酯化(化合物2)、酰化(化合物3)、醚化(化合物4)和氯代得到目标化合物A (相关文献报道见EP243959和CN1526700)。合成路线如下<formula>formula see original document page 7</formula>或r 3x该路线存在如下几个方面的问题(l)DMF没法回收，含氮废水的治理是难题；(2)存在多氯代副产物，这些副产物将一直带入枸橼酸莫沙必利或甲氧氯普安，成品的纯化是一难题；(3)由4—5的反应剧烈放热，存在安全隐患;(4)成本高。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种，避免了在反应中副产物难于除去及安全环保问题，且成本大幅度降低。为达到上述目的，本专利技术所提供的技术方案是以3-氨基-4-氯苯酚(B)为原料在苯环上先引入氯，再上羧基，最后是酚羟基的醚化。以3-氨基-4-氯苯酚(B)原料制备通式化合物(A)有如下3种方法(1)经Kolbe-Schmitt反应(C)、酰化(D)、醚化-酯化(一锅勺)得到化合物(G); (2)也可以经Kolbe-Schmitt反应后，酯化(E)、酰化(F)、醚化得到化合物(G); (3)先酰化(B')经Kolbe-Schmitt反应(D)，酯化-醚化制备化合物(G)。 G经碱水解得到化合物A。合成路线如下流程路线I:其中采用的Kolbe-Schmitt反应制备化合物C和D的方法详见GB1137654;该文献方法是采用不加溶剂的干法，用碳酸钾作用下通入二氧化碳气体，在30-40公斤的压力下进行。该方法由于物料难混合均匀，导致副产物多、收率低。本专利技术以芳烃、脂肪烃为溶剂，反应物料混合较均匀，通二氧化碳的压力在10大气压就能达到满意效果。同时碱性催化剂用氢氧化钠或氢氧化钾比用碳酸钾或碳酸钠效果更好。由(C)制备化合物(A)，参照由化合物1制备A的方法将通过酯化、酰化、醚化、水解四步反应才能实现。其中，酯化需强酸性条件，对设备腐蚀较严重。本专利技术采用由(C)制备化合物(A)的三步法，即先酰化、再酯化-醚化一锅勺、最后水解得到化合物(A)。不仅收率大幅度提高、成本大幅度降低，而且酯化-醚化是在碱性条件下进行，避免了设备腐蚀问题。酯化-醚化试剂可用硫酸二垸酯(甲酯或乙酯)，也可用卤代垸。首选硫酸二烷酯。综上所述，本专利技术通过在以含氯原子的3-氨基-4-氯苯酚为原料，通过上羧基、酚羟基醚化得到目标产物2-烷氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸，避免了在反应后期用NCS氯代导致的副产物难于除去及安全环保问题。同时，创造性的专利技术了酯化-醚化一锅勺方法，导致化合物A的原料成本大幅度降低。本专利技术对于制备2-烷氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸更经济、更环保。OH(A)流程线路I本专利技术具有的优点通过廉价的3-氨基-4-氯苯酚为原料，在原料中引入氯原子，避免了使用价格昂贵的NCS，大幅度降低了原料成本，同时避免了原工艺采用NCS导致的安全和环保隐患；本专利技术成功将溶剂引入Kolbe-Schmitt反应，与类似方法相比，该步收率大幅度上升，成本降低，需要的压力大幅度降低(10公斤/厘米2的压力下进行反应的收率高于改进前9在40公斤/厘米2的压力下的收率)，降低了工业生产的设备投入和由于高压反应存在的安全隐患；本专利技术创造性的实现了酯化-醚化"一锅勺"，避免了采用常用酯化方法即浓硫酸或氯化氢气体催化下的强酸条件导致的生产设备严重问题，同时进一步降低了成本。具体实施例方式下面结合具体实施方式对本专利技术作进一步详细说明，但本专利技术的内容不限于所举的实施例。实施例1: 4-氨基-5-氯-2-羟基-苯甲酸(C)的制备方法(l)、在1L反应瓶，加入43克化合物B、无水碳酸钾41.5克、二甲苯300毫升，加热回流3小时。将反应液转入1L高压釜中，用氮气置换釜内空气2次，缓缓通入二氧化碳气体至釜压7公斤/厘米2，升温12(TC。在釜温120-140。C、釜压10-15公斤/厘米2反应6-9小时。反应釜降温至室温，加入水500毫升，分出水层，甲苯层用水提取2次。合并水层，用浓盐酸调pH小于2，冷却，析出结晶。过滤得粗品。用丙酮重结晶，得化合物C46.9克熔点188-189°C，收率83.3%。方法(2)、参照(l)，将釜压升至42-46公斤/厘米2反应时间4小时。得化合物C:熔点187.5-189°C，收率82.5%。对比试验(参照GB1137654)。将43克化合物B、 43克无水碳酸钾充分研磨混合，投入500毫升高压釜中，加热至95。C反应1小时。降温至25-30。C，通入二氧化碳气体至30公斤/厘米2，缓慢升温至150。C。在150-158。C、38-42公斤/厘米2压力下反应5小时.反应釜降温至室温，加入水250毫升，分出水层，甲苯层用水提取2次。合并水层，用浓盐酸调pH小于2，冷却，析出结晶。过滤得粗品。用丙酮重结晶，得化合物C 18.8克熔点188-189°C，收率66.8%。实施例2: 4-乙酰氨基-5-氯-2-羟基-苯甲酸(D)的制备 方法A:在100毫升三口瓶中加入19克化合物C、 30毫升冰醋酸、20毫升醋酐， 室温搅拌3小时，减压蒸出约30毫升溶剂，残留物冷却至室温，向反应瓶中 滴入200毫升水，产生沉淀，冷却，过滤，用水洗涤得粗品。将粗品用乙醇/ 水重结晶，得化合物D21.2克。熔点240-242.5。C.收率90.8%。方法B:(CH3CO)20 NH2 CH3COOHNHCOC4CO,(B')NHCOCti、照上述方法A的方法，由B制备产物B，，收率92.2%。 、照实施例l的方法a)，由B，制备产物D的收率72.4。/。。 、照实施例1的方法(2)，由化合物B'制备化合物D的收率67.4%。对比实例(参照GB1137654)。将37克化合物B，、 4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种２－烷氧基－４－氨基－５－氯苯甲酸，如式Ａ所示化合物的制备方法，　＊＊＊　（Ａ）　其中：Ｒ↑［３］为甲基或乙基；　该化合物是通过如式Ｂ所示的化合物３－氨基－４－氯苯酚经由酰化反应、Ｋｏｌｂｅ－Ｓｃｈｍｉｔｔ反应、酯化反应 和醚化反应得到式Ｇ所示的化合物，Ｇ经碱水解得到化合物Ａ：　＊＊＊　其中：Ｒ↑［１］为甲基、乙基、苯基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：黄玉明，曹原，张毅，吴明亮，杨成，陈奉强，
申请(专利权)人：重庆英斯凯化工有限公司，
类型：发明
国别省市：85[中国|重庆]