IL-2R和IL-7R双重结合化合物制造技术

公开了包含IL

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】IL
‑
2R和IL
‑
7R双重结合化合物
[0001]本申请依据35U.S.C.
§
119(e)要求2020年8月28日提交的美国临时申请第63/071,946号、2020年6月19日提交的美国临时申请第63/041,158号、2020年2月3日提交的美国临时申请第62/969,432号和2019年11月5日提交的美国临时申请第62/930,758号的权益，所述美国临时申请各自通过引用以其整体并入本文。


[0002]本公开内容涉及包含IL
‑
2Rβ、IL
‑
7Rα和Rγc配体的双重受体结合化合物以及涉及包含双重受体结合化合物的药物组合物。所述双重受体结合化合物可以充当IL
‑
2R和IL
‑
7R激动剂，并且可用于治疗癌症、病毒性疾病、自身免疫疾病和炎症性疾病。
[0003]序列表
[0004]本申请含有包含在本申请中的序列表，并且序列表的副本将以ASCII格式以电子方式提交，并且通过引用以其整体并入本文。

技术介绍

[0005]重组人白细胞介素
‑
2(IL
‑
2)是临床中研究的首批免疫肿瘤学药剂之一，并且在20世纪90年代被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于对抗一些特别具有挑战性的癌症、黑色素瘤和肾癌。IL
‑
2是有效的，其在高达10％的患有这些肿瘤的患者中产生持久的应答，但其效用受到非常严重的剂量限制性毒性的限制。此外，IL
‑
2在引导T细胞介导的抗肿瘤应答中的功效受到同时IL
‑
2驱动的T细胞抑制系统上调的损害。一直在不断地寻找降低IL
‑
2治疗的毒性并避免抗肿瘤活性的免疫抑制限制的策略。迄今为止，已经开发了适度有效的策略来控制这种有效生物的全身暴露，并因此控制毒性。IL
‑
2的复杂生物学的阐明已经导致对天然IL
‑
2分子的修饰以改变肿瘤毒性和抑制的平衡。然而，这些方法受到使用天然IL
‑
2作为模板的限制，因此保留了母体分子的具有不期望的、结构驱动的生物活性的元件。
[0006]对IL
‑
2的抗肿瘤特性至关重要的是，IL
‑
2对NK和细胞毒性CD8+T细胞发挥有效的刺激作用。然而，抗肿瘤作用通过IL
‑
2引导的T调节细胞(Treg)的刺激被反常地抑制，这有效地抑制了抗肿瘤免疫应答。IL
‑
2的这种双重作用主要受到在负责免疫稳态的各种细胞上表达的IL
‑
2受体(IL
‑
2R)亚基性质的控制。
[0007]IL
‑
2由三个受体亚基的组合识别，所述受体亚基在许多类型的免疫细胞上有差异地和有条件地表达。称为IL
‑
2Rβ(β)和IL
‑
2Rγ
‑
通用(γc)的两个信号传导亚基在通过与IL
‑
2结合而正确定向并置时启动信号传导。IL
‑
2以约1nM的亲和力结合IL
‑
2Rβγc以形成活性三元复合物。大多数免疫细胞以不同水平表达IL
‑
2Rβ和IL
‑
2Rγc亚基。还存在第三个非信号传导IL
‑
2R亚基IL
‑
2Rα(也称为CD25)，其在免疫细胞的子集，特别是Treg上表达。IL
‑
2Rαβγc的三元复合物对IL
‑
2具有非常高的亲和力(IC
50
为10pM)，因此表达所有三种亚基的细胞对IL
‑
2更敏感。用于改善IL
‑
2R激动剂对抗肿瘤的功效的策略涉及工程化IL
‑
2R选择性以降低IL
‑
2与IL
‑
2Rα亚基的结合，同时保持IL
‑
2Rβγc结合和信号传导以有利于肿瘤部位处细胞毒性效应T细胞(Teff细胞)超过Treg的浸润和刺激。
[0008]在临床环境中IL
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2毒性的原因远未得到充分理解，但认为是表达IL
‑
2Rβγc的T细胞的过度外周免疫刺激伴随发炎性细胞因子的过度释放的结果。由于天然细胞因子的半衰期短，因此需要频繁施用高剂量的IL
‑
2以保持足够的肿瘤暴露来诱导毒性。
[0009]解决IL
‑
2作为有用免疫肿瘤学疗法的局限性的策略利用突变体、融合蛋白或化学修饰的IL
‑
2来改变免疫调节剂的复杂生物学。一个实例是修饰形式的IL
‑
2，其修饰有六(6)个大的可切割聚乙二醇(PEG)部分，所述部分用于改变受体亚基结合特异性和延长IL
‑
2的可逆无活性前药的循环半衰期两个目的。随着前药全身性循环，PEG去除级联赋予细胞因子的各种活性和非活性形式复杂的药物代谢动力学(PK)分布，产生活性IL
‑
2激动作用的较低的持续外周暴露，并由此避免高剂量IL
‑
2的C
max
驱动的严重副作用。最后两个待切割的PEG位于IL
‑
2Rα结合位点附近，干扰IL
‑
2Rα结合，但允许IL
‑
2Rβγc信号传导，因此有利于细胞毒性T细胞活性超过抑制性Treg活性。这产生了有前途的治疗分子，该治疗分子解决了IL
‑
2作为抗癌治疗剂的两个主要缺陷：
[0010](a)避免Treg上IL
‑
2Rαβγc的活化，和(b)IL
‑
2Rβγc
‑
活化化合物的半衰期延长。然而，这些作用是相互关联的，并且难以分别优化，这在临床前和临床发展过程中通常是需要的。这限制了生物活性IL
‑
2蛋白作为赋予多种新特性的起点的应用。
[0011]白细胞介素
‑
7(IL
‑
7)是T细胞稳态的发展和保持所必需的，并且在B细胞库的建立中起重要作用。与大多数白细胞介素不同，IL
‑
7主要由非造血基质细胞而不是白细胞产生。在正常条件下，游离的IL
‑
7水平是有限的，但在诸如淋巴细胞减少症的条件下积聚，导致T细胞增殖增加和T细胞群体的补充。在某些生理条件下，施用至人类、非人灵长类动物和小鼠的重组人IL
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7产生广泛的T细胞增殖、增加的T细胞数目、外周T细胞亚群调节和增加的T细胞受体多样性。这些作用可以在治疗上用于各种临床环境。
[0012]IL
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7是细胞因子的通用γ链(γc，CD132)家族的成员，所述家族包括白细胞介素
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2(IL
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种双重受体结合化合物，其中所述双重受体结合化合物包含：IL
‑
2Rβ配体，其中IL
‑
2Rβ配体包含式(1)
‑
(1c)、(2)
‑
2c)、(3)
‑
(3b)、(4)、(5)
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(5g)、(6)
‑
(6e)、(7)
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(7d)、(8)
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(8e)或(9)
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(9f)中任一个的氨基酸序列；前述中任一个的截短的氨基酸序列、前述中任一个的取代的氨基酸序列、具有侧接氨基酸的前述氨基酸序列中的任一个和与前述中的任一个具有大于60％的序列相似性的氨基酸序列；Rγc配体，其中Rαc配体包含式(11)
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(11c)、(12)
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(12c)、(13)
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(13b)、(14)
‑
(14c)、(15)
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(15a)、(16)
‑
(16d)或(17)
‑
(17e)中任一个的氨基酸序列；前述中任一个的截短的氨基酸序列、前述中任一个的取代的氨基酸序列、具有侧接氨基酸的前述氨基酸序列中的任一个和与前述中的任一个具有大于60％的序列相似性的氨基酸序列；以及IL
‑
7Rα配体，其中IL
‑
7Rα配体包含式(21)
‑
(21b)、(22)
‑
(22d)、(23)
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(23d)、(24)
‑
(24e)、(25)
‑
(25c)、(26)
‑
(26e)、(27)
‑
(27e)、(28)
‑
28e)或(29)
‑
29c)中任一个的氨基酸序列；前述中任一个的截短的氨基酸序列、前述中任一个的取代的氨基酸序列、具有侧接氨基酸的前述氨基酸序列中的任一个和与前述中的任一个具有大于60％的序列相似性的氨基酸序列。2.一种双重受体结合化合物，其中所述双重受体结合化合物包含：IL
‑
2Rβ配体，其中所述IL
‑
2Rβ配体包含SEQ ID NO：1
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572、574
‑
655、661
‑
891、900
‑
926、930
‑
937或9301
‑
9315中任一个的氨基酸序列；前述中任一个的截短的氨基酸序列、前述中任一个的取代的氨基酸序列、具有侧接氨基酸的前述氨基酸序列中的任一个和与前述中的任一个具有大于60％的序列相似性的氨基酸序列；Rγc配体，其中Rαc配体包含SEQ ID NO：1001
‑
1215、1601
‑
1613或9340
‑
9353中任一个的氨基酸序列；前述中任一个的截短的氨基酸序列、前述中任一个的取代的氨基酸序列、具有侧接氨基酸的前述氨基酸序列中的任一个和与前述中的任一个具有大于60％的序列相似性的氨基酸序列；以及IL
‑
7Rα配体，其中IL+7Rα配体包含SEQ ID NO：2001
‑
2410、2601、2602或9320
‑
9332中任一个的氨基酸序列；前述中任一个的截短的氨基酸序列、前述中任一个的取代的氨基酸序列、具有侧接氨基酸的前述氨基酸序列中的任一个和与前述中的任一个具有大于60％的序列相似性的氨基酸序列。3.根据权利要求1和2中任一项所述的双重受体结合化合物，其中所述IL
‑
2Rβ配体包含SEQ ID NO：395的氨基酸序列；所述Rγc配体包含SEQ ID NO：1204的氨基酸序列；和/或所述IL
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7Rα配体包含SEQ ID NO：2407的氨基酸序列。4.根据权利要求1至3中任一项所述的双重受体结合化合物，其中所述IL
‑
2Rβ配体以如使用噬菌体ELISA竞争测定所确定的小于100μM的IC50结合hIL
‑
2Rβ亚基；所述Rγc配体以如使用噬菌体ELISA竞争测定所确定的小于100μM的IC50结合hRγc亚基；并且所述IL
‑
7Rα配体以如使用噬菌体ELISA竞争测定所确定的小于100μM的IC50结合hIL
‑
7Rα亚基。5.根据权利要求1至4中任一项所述的双重受体结合化合物，其中
所述IL
‑
2Rβ配体以如使用噬菌体ELISA竞争测定所确定的小于100μM的IC50结合所述hIL
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2Rβ亚基的特异性结合位点；所述Rγc配体以如使用噬菌体ELISA竞争测定所确定的小于100μM的IC50结合所述hRγc亚基的特异性结合位点；并且所述IL
‑
7Rα配体以如使用噬菌体ELISA竞争测定所确定的小于100μM的IC50结合所述hIL
‑
7Rα业基的特异性结合位点。6.根据权利要求1至5中任一项所述的双重受体结合化合物，其中所述双重受体结合化合物包含线性双重受体结合配体。7.根据权利要求6所述的双重受体结合化合物，其中所述线性双重受体结合配体具有式(104a)
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(104f)的结构；前述中任一个的截短的氨基酸序列、前述中任一个的取代的氨基酸序列、具有侧接氨基酸的前述氨基酸序列中的任一个和与前述中的任一个具有大于60％的序列相似性的氨基酸序列。8.根据权利要求1至5中任一项所述的双重受体结合化合物，其中所述双重受体结合化合物包含分支的双重受体结合配体。9.根据权利要求8所述的双重受体结合化合物，其中所述分支的双重受体结合配体具有式(105a)
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(105d)、式(106a)
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(106b)或式(107)的结构。10.根据权利要求1至5中任一项所述的双重受体结合化合物，其中所述双重受体结合化合物包含：IL
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2Rβγc配体，其中所述IL
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2Rβγc配体包含所述IL
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2Rβ配体和所述Rγc配体；和IL
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7Rαγc配体，其中所述IL
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7Rαγc配体包含所述IL
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7Rα配体和所述Rγc配体。11.根据权利要求10所述的双重受体结合化合物，其中所述IL
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2Rβγc配体具有式(101)的结构；并且所述IL
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7Rαγc配体具有式(102)的结构。12.根据权利要求10至11中任一项所述的双重受体结合化合物，其中所述IL
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2Rβγc配体包含SEQ ID NO：4001
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4007、4070
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4085、4090
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...

【专利技术属性】
技术研发人员：威廉，
申请(专利权)人：麦地金公司，
类型：发明
国别省市：