IL-7Rαγc结合化合物制造技术

公开了IL

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】IL
‑
7R
αγ
c结合化合物
[0001]本申请根据35 U.S.C.
§
119(e)要求于2020年6月19日提交的美国临时申请第63/041,158号和于2020年2月3日提交的美国临时申请第62/969,432号的权益，所述美国临时申请中的每一个都以全文引用的方式并入。


[0002]本公开涉及IL
‑
7Rαγc结合化合物。IL
‑
7Rαγc结合化合物可以起IL
‑
7R激动剂或部分IL
‑
7R激动剂或拮抗剂的作用。
[0003]序列表
[0004]本申请含有序列表，所述序列表与本申请一起被包含在内，并且序列表的副本将以ASCII格式电子地提交并通过引用整体并入。

技术介绍

[0005]白细胞介素
‑
7(IL
‑
7)是T细胞内稳态的形成和维持所必需的并且在B细胞库的建立中发挥重要作用。与大多数白细胞介素不同，IL
‑
7主要由非造血基质细胞而非白细胞产生。在正常情况下，游离IL
‑
7水平是有限的，但在淋巴细胞减少期间会积累，从而导致T细胞增殖增加和T细胞群补充。在某些生理条件下，将重组人IL
‑
7施用于人、非人灵长类动物和小鼠会产生广泛的T细胞增殖、增加的T细胞数量、对外周T细胞亚群的调节和增加的T细胞受体库多样性。这些效果可能在各种临床环境中具有治疗作用。
[0006]IL
‑
7是细胞因子的共同γ链(γc，CD132)家族的成员，所述家族包含白细胞介素
‑
2(IL
‑
2)、IL
‑
4、IL
‑
7、IL
‑
9、IL
‑
15和IL
‑
21。IL
‑
7通过与其独特的α受体IL
‑
7Rα(CD127)和共同的γc受体(Rγc)形成的活性复合物进行信号传导。受体激活导致通过一系列通路进行信号传导，所述通路包含JAK
‑
STAT、P13K
‑
AKT和Src激酶。
[0007]IL
‑
7Rα受体亚基以两种状态存在：与Rγc一起介导IL
‑
7R信号转导的全长膜结合形式；和可以提供对细胞外IL
‑
7水平的调节和IL
‑
7R信号传导的调节的细胞外结构域的可溶性(可变剪接、分泌或脱落)形式。
[0008]IL
‑
7Rα的具有细胞表面信号传导能力的形式在大多数静息T细胞上表达并且在T细胞激活时下调，而原初记忆T细胞继续表达IL
‑
；并且调节性细胞通常表达非常低水平的IL
‑
7Rα。IL
‑
7R信号传导对于T细胞群的长期维持是必需的，部分是通过调节细胞凋亡。CD4+和CD8+记忆T细胞都依赖于IL
‑
7才能长期存活。
[0009]新出现的证据表明，IL
‑
7R激动剂可能对免疫肿瘤疗法有用。例如，IL
‑
7可有效增加细胞毒性CD8+T淋巴细胞(CD8+T细胞)，并且IL
‑
7治疗可增强长期肿瘤抗原特异性CD8+T细胞应答。
[0010]IL
‑
7对如胶质瘤、黑色素瘤、淋巴瘤、白血病、前列腺癌和胶质母细胞瘤等肿瘤表现出抑制作用；并且在鼠肿瘤模型中施用IL
‑
7已显示出癌细胞生长减少。IL
‑
7已被证明可增强干扰素
‑
γ(IFNγ)在大鼠胶质瘤模型中的抗肿瘤作用，并且可以诱导单核细胞产生IL
‑
1α、IL
‑
1β和TNF
‑
α，从而可以抑制肿瘤生长。
[0011]IL
‑
7已被证明在治疗淋巴细胞减少症、感染性休克和传染病以及衰老的免疫缺陷(免疫衰老)和增强对疫苗接种的应答方面具有潜力。IL
‑
7可防止或逆转T细胞耗竭，并诱导转移的CAR
‑
T细胞再生和增加活性。目前正在研究IL
‑
7以预防或逆转与COVID
‑
19相关的淋巴细胞减少症。IL
‑
7/IL
‑
7R信号传导也与自身免疫、慢性炎性疾病和癌症有关，并且因此IL
‑
7/IL
‑
7R通路的治疗靶向有望具有临床益处。
[0012]重要的是，已发现重组IL
‑
7的施用在临床试验中具有良好的耐受性。

技术实现思路

[0013]根据本公开，IL
‑
7Rαγc配体和IL
‑
7Rαγc构建体包括：
[0014](a)IL
‑
7Rα配体，其中所述IL
‑
7Rα配体包括式(1)(SEQ ID NO:389)、式(1a)(SEQ ID NO:390)、式(1b)(SEQ ID NO:391)或式(1c)(SEQ ID NO:392)的氨基酸序列；
[0015]–
X
201
–
X
202
–
X
203
–
X
204
–
X
205
–
X
206
–
X
207
–
X
208
–
X
209
–
X
210
–
X
211
–
X
212
–
X
213
–
X
214
–
X
215
–
X
216
–
[0016]ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(1)
[0017]–
X
202
–
X
203
–
X
204
–
X
205
–
X
206
–
X
207
–
X
208
–
X
209
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X
210
–
X
211
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X
212
–
X
213
–
X
214
–
X
215
–ꢀꢀ
(1a)
[0018]–
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种IL
‑
7Rαγc配体，其包括：(a)IL
‑
7Rα配体，其中所述IL
‑
7Rα配体以小于100μM的IC
50
与人IL
‑
7Rα亚基结合；并且所述IL
‑
7Rα配体包括选自SEQ ID NO:7、15、40、60、82、87、103、115、121、177、193、210、335、381、384、402、407、582和655中的任一个的氨基酸序列：(b)Rγc配体，其中所述Rγc配体以小于100μM的IC
50
与人Rγc亚基结合；并且所述Rγc配体包括选自SEQ ID NO:950到1028中的任一个的氨基酸序列：
以及(c)接头，所述接头将所述IL
‑
7Rα配体与所述Rγc配体键合。2.根据权利要求1所述的IL
‑
7Rαγc配体，其中所述接头包括肽接头。3.根据权利要求2所述的IL
‑
7Rαγc配体，其中所述肽接头选自(G)n(SEQ ID NO:9390)、(GS)n(SEQ ID NO:9391)、(GGS)n(SEQ ID NO:9392)、(GGGS)n(SEQ ID NO:9393)、(GGGGS)n(SEQ ID NO:9394)或前述任一种的组合，其中n是1到5的整数。4.根据权利要求1所述的IL
‑
7Rαγc配体，其中所述IL
‑
7Rαγc配体以小于100μM的IC50与所述人IL
‑
7Rα亚基结合；并且以小于100μM的IC50与所述Rγc亚基结合。5.根据权利要求1所述的IL
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：威廉，
申请(专利权)人：麦地金公司，
类型：发明
国别省市：