IL-2Rβγc结合化合物制造技术

公开了IL

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】IL
‑
2R
βγ
c结合化合物
[0001]本申请根据35U.S.C.
§
119(e)要求于2019年11月5日递交的美国临时申请第62/930,758号的权益，其全部内容通过引用并入本文。


[0002]本公开涉及IL
‑
2Rβγc结合化合物。IL
‑
2Rβγc结合化合物可以用作IL
‑
2R激动剂或部分IL
‑
2R激动剂。
[0003]序列表
[0004]本申请包含序列表，所述序列表被包括在本申请中，并且所述序列表的副本将以ASCII格式通过电子方式提交，并通过引用整体并入本文。

技术介绍

[0005]重组人白细胞介素2(IL
‑
2)是临床上研究的首批免疫肿瘤剂之一，并且在20世纪90年代被FDA批准用于治疗一些特别具有挑战性的癌症(如黑色素瘤和肾癌)。IL
‑
2是有效的，在多达10％的患有这些肿瘤的患者中产生持久应答，但其效用受到非常严重的剂量限制性毒性的限制。另外，IL
‑
2在定向T细胞介导的抗肿瘤应答中的功效受到同时发生的IL
‑
2驱动的T细胞抑制系统上调的损害。一直在寻找减少IL
‑
2疗法毒性并避免抗肿瘤活性的免疫抑制限制的策略。迄今为止，已经开发了适度有效的策略来控制所述有效生物制剂的全身性暴露，从而控制毒性。对IL
‑
2的复杂生物学的阐明导致对天然IL
‑
2分子的修饰以改变肿瘤毒性和抑制的平衡。但是，这些方法受到使用天然IL
‑
2作为范本的限制，从而保留了母体分子不期望的、结构驱动的生物活性的元素。
[0006]IL
‑
2的抗肿瘤性质至关重要，它对NK和细胞毒性CD8+ T细胞发挥有效的刺激作用。然而，抗肿瘤作用被IL
‑
2定向刺激的调节性T细胞(Treg)反常地抑制了，所述IL
‑
2定向刺激的调节性T细胞(Treg)有效钝化了抗肿瘤免疫应答。IL
‑
2的这种双重作用很大程度上受负责免疫内稳态的各种细胞上表达的IL
‑
2受体(IL
‑
2R)子单元性质的控制。IL
‑
2被三个受体子单元的组合所识别，所述三个受体子单元在许多类型的免疫细胞上有差异地和有条件地表达。当通过与IL
‑
2结合正确定向并置时，两个信号传导子单元(被称为IL
‑
2Rβ(β)和IL
‑
2Rγ
‑
共有(γc))可启动信号传导。IL
‑
2以约1nM的IC
50
与IL
‑
2Rβγc结合来形成活性三元复合物。大多数免疫细胞以不同水平表达IL
‑
2Rβ和IL
‑
2Rγc子单元。还有第三个非信号传导的IL
‑
2R子单元(IL
‑
2Rα(CD25))，其在免疫细胞(尤其是Treg)的子集上表达。IL
‑
2Rαβγc的复合物对IL
‑
2具有非常高的亲和力(约10pM)，因此表达所有三个子单元的细胞对IL
‑
2更加敏感。改善IL
‑
2R激动剂抗肿瘤功效的流行且得到充分支持的策略涉及工程化IL
‑
2R选择性，以减少IL
‑
2与IL
‑
2Rα子单元的结合，同时维持IL
‑
2Rβγc的结合和信号传导以促进细胞毒性效应T细胞(Teff细胞)相对于肿瘤部位处的Treg的浸润和刺激。
[0007]在临床环境中，IL
‑
2毒性的原因尚不清楚；但据认为是表达IL
‑
2Rβγc的T细胞的过度外周免疫刺激伴随着发炎性细胞因子过度释放的结果。由于天然细胞因子的半衰期短，频繁施用维持足够的肿瘤暴露所需的高剂量IL
‑
2会诱发毒性。
[0008]解决IL
‑
2限制性的策略是一种有用的免疫肿瘤疗法，它利用突变体、融合蛋白或化学修饰的IL
‑
2来改变免疫调节剂的复杂生物学特性。然而，在临床前和临床开发过程中，很难最佳化修饰IL
‑
2的选择性IL
‑
2Rβγc的结合和信号传导。这限制了使用具有生物活性的IL
‑
2蛋白作为赋予多种新特性的起点。

技术实现思路

[0009]根据本专利技术的IL
‑
2Rβ配体，其中所述IL
‑
2Rβ配体包含式(1)
‑
(1d)、式(2)
‑
(2d)、式(3)
‑
(3e)和式(4)
‑
(4f)中任一项的氨基酸序列，SEQ ID NO:805
‑
903、911
‑
930、2575
‑
2655、2661
‑
2891、2900
‑
2926和2929
‑
2939中任一项的氨基酸序列，前述中任一项的截短的氨基酸序列，前述中任一项的取代的氨基酸序列，具有侧接氨基酸的前述氨基酸序列中的任一项，和与前述中的任一项具有大于60％序列相似性的氨基酸序列。
[0010]根据本专利技术的IL
‑
2Rγc配体，其中所述IL
‑
2Rγc配体包含式(5)
‑
(5e)中任一项的氨基酸序列；SEQ ID NO:944
‑
1028、1032
‑
1060和1601
‑
1613中任一项的氨基酸序列，前述中任一项的截短的氨基酸序列，前述中任一项的取代的氨基酸序列，具有侧接氨基酸的上述氨基酸序列中的任一项，和与前述中的任一项具有大于60％序列相似性的氨基酸序列。
[0011]根据本专利技术，IL
‑
2Rβγc配体包含根据本专利技术的IL
‑
2Rβ配体和根据本专利技术的IL
‑
2Rγc配体。
[0012]根据本专利技术，IL
‑
2Rβγc结合化合物包含根据本专利技术的IL
‑
2Rβ配体和根据本专利技术的IL
‑
2Rγc配体。
[0013]根据本专利技术，IL
‑
2Rβγc结合化合物包含根据本专利技术的IL
‑
2Rβγc配体。
[0014]根据本专利技术，药物组合物包含根据本专利技术的IL
‑
2Rβγc结合化合物。
[0015]根据本专利技术，治疗患者疾病的方法包括向需要这类治疗的患者施用治疗有效量的根据本专利技术的IL
‑
2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种IL
‑
2Rβ配体，其中所述IL
‑
2Rβ配体包含式(1)
‑
(1d)、式(2)
‑
(2d)、式(3)
‑
(3e)和式(4)
‑
(4f)中的任一项的氨基酸序列；前述中的任一项的截短的氨基酸序列；前述中的任一项的取代的氨基酸序列；任何具有侧接氨基酸的前述氨基酸序列；和与前述中的任一项具有大于60％序列相似性的氨基酸序列。2.一种IL
‑
2Rβ配体，其中所述IL
‑
2Rβ配体包含SEQ ID NO:805
‑
903、911
‑
930、2575
‑
2655、2661
‑
2891、2900
‑
2926和2929
‑
2939中的任一项的氨基酸序列；前述中的任一项的截短的氨基酸序列；前述中的任一项的取代的氨基酸序列；任何具有侧接氨基酸的前述氨基酸序列；和与前述中的任一项具有大于60％序列相似性的氨基酸序列。3.一种IL
‑
2Rβ配体，其中所述IL
‑
2Rβ配体包含式(1)
‑
(1d)、式(2)
‑
(2d)、式(3)
‑
(3e)或式(4)
‑
(4f)中的任一项的氨基酸序列。4.一种IL
‑
2Rβ配体，其中所述IL
‑
2Rβ配体包含SEQ ID NO:805
‑
903、911
‑
930、2575
‑
2655、2661
‑
2891、2900
‑
2926或2929
‑
2939中的任一项的氨基酸序列。5.一种IL
‑
2Rβ配体，其中所述IL
‑
2Rβ配体包含SEQ ID NO:865的氨基酸序列、其截短的氨基酸序列、前述中的任一项的取代的氨基酸序列、任何具有侧接氨基酸的前述氨基酸序列和与前述中的任一项具有大于60％序列相似性的氨基酸序列。6.根据权利要求1至5中任一项所述的IL
‑
2Rβ配体，其中所述IL
‑
2Rβ配体包含所述IL
‑
2Rβ配体的两个半胱氨酸之间的二硫键。7.根据权利要求1至6中任一项所述的IL
‑
2Rβ配体，其中所述IL
‑
2Rβ配体以小于100μM的IC50结合于IL
‑
2Rβ子单元的特异性结合位点，如使用噬菌体ELISA竞争测定所确定。8.根据权利要求1至7中任一项所述的IL
‑
2Rβ配体，其中所述IL
‑
2Rβ配体在TF
‑
1β细胞和/或NK
‑
92细胞中展现出小于100μM的STAT5磷酸化的EC
50
。9.根据权利要求1至8中任一项所述的IL
‑
2Rβ配体，其中所述IL
‑
2Rβ配体以小于100μM的IC50结合于hIL
‑
2Rβ子单元，如使用噬菌体ELISA竞争测定所确定。10.根据权利要求1至9中任一项所述的IL
‑
2Rβ配体，其中所述IL
‑
2Rβ配体以小于100μM的IC50结合于cyno
‑
IL
‑
2Rβ子单元，如使用噬菌体ELISA竞争测定所确定。11.一种IL
‑
2Rγc配体，其中所述IL
‑
2Rγc配体包含式(5)
‑
(5e)中的任一项的氨基酸序列、前述中的任一项的截短的氨基酸序列、前述中的任一项的取代的氨基酸序列、任何具有侧接氨基酸的前述氨基酸序列和与前述中的任一项具有大于60％序列相似性的氨基酸序列。12.一种IL
‑
2Rγc配体，其中所述IL
‑
2Rγc配体包含SEQ ID NO:944
‑
1028、1032
‑
1060和1601
‑
1613中的任一项的氨基酸序列；前述中的任一项的截短的氨基酸序列；前述中的任一项的取代的氨基酸序列；任何具有侧接氨基酸的前述氨基酸序列；和与前述中的任一项具有大于60％序列相似性的氨基酸序列。13.一种IL
‑
2Rγc配体，其中所述IL
‑
2Rγc配体包含式(5)
‑
(5e)中的任一项的氨基酸序列。14.一种IL
‑
2Rγc配体，其中所述IL
‑
2Rγc配体包含SEQ ID NO:944
‑
1028、1032
‑
1060和1601
‑
1613中的任一项的氨基酸序列。15.一种IL
‑
2Rγc配体，其中所述IL
‑
2Rγc配体包含SEQ ID NO:965的氨基酸序列、其截短的氨基酸序列、前述中的任一项的取代的氨基酸序列、任何具有侧接氨基酸的前述氨
基酸序列和与前述中的任一项具有大于60％序列相似性的氨基酸序列。16.根据权利要求11至15中任一项所述的IL
‑
2Rγc配体，其中所述IL
‑
2Rγc配体包含所述IL
‑
2Rγc配体的两个半胱氨酸之间的二硫键。17.根据权利要求11至16中任一项所述的IL
‑
2Rγc配体，其中所述IL
‑
2Rγc配体以小于100μM的IC50结合于IL
‑
2Rγc子单元的特异性结合位点，如使用噬菌体ELISA竞争测定所确定。18.根据权利要求11至17中任一项所述的IL
‑
2Rγc配体，其中所述IL
‑
2Rγc配体在TF
‑
1β细胞和/或NK
‑
92细胞中展现出小于100μM的STAT5磷酸化的EC
50
。19.根据权利要求11至18中任一项所述的IL
‑
2Rγc配体，其中所述IL
‑
2Rγc配体以小于100μM的IC50结合于所述hIL
‑
2Rγc子单元，如使用噬菌体ELISA竞争测定所确定。20.根据权利要求11至19中任一项所述的IL
‑
2Rγc配体，其中所述IL
‑
2Rγc配体以小于100μM的IC50结合于cyno
‑
IL
‑
2Rγc子单元，如使用噬菌体ELISA竞争测定所确定。21.一种IL
‑
2Rβγc结合化合物，其中所述IL
‑
2Rβγc结合化合物包含：根据权利要求1至10中任一项所述的IL
‑
2Rβ配体；和根据权利要求11至20中任一项所述的IL
‑
2Rγc配体。22.根据权利要求21所述的IL
‑
2Rβγc结合化合物，其中所述IL
‑
2Rβγc结合化合物包含IL
‑
2Rβγc配体，其中所述IL
‑
2Rβγc配体包含：配体接头；结合于所述配体接头的所述IL
‑
2Rβ配体；和结合于所述配体接头的所述IL
‑
2Rγc配体。23.根据权利要求22所述的IL
‑
2Rβγc结合化合物，其中所述IL
‑
2Rβγc配体包含所述IL
‑
2Rβγc配体的两个半胱氨酸之间的二硫键。24.根据权利要求21至22中任一项所述的IL
‑
2Rβγc结合化合物，其中所述IL
‑
2Rβ配体和所述IL
‑
2Rγc配体以C/C取向、C/N取向、N/C取向或N/N取向与所述配体接头结合。25.根据权利要求21至24中任一项所述的IL
‑
2Rβγc结合化合物，其中所述配体接头包含肽基配体接头。26.根据权利要求21至24中任一项所述的IL
‑
2Rβγc结合化合物，其中所述配体接头包含化学配体接头。27.根据权利要求21至24中任一项所述的IL
‑
2Rβγc结合化合物，其中所述配体接头包含(G)
n
(SEQ ID NO:9380)、(GS)
n
(SEQ ID NO:9381)、(GGS)
n
(SEQ ID NO:9382)、(GGGS)
n
(SEQ ID NO:9383)或(GGGGS)
n
(SEQ ID NO:9384)，其中n是1至20的整数。...

【专利技术属性】
技术研发人员：威廉，
申请(专利权)人：麦地金公司，
类型：发明
国别省市：