IL-7Rα结合化合物制造技术

公开了IL

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】IL
‑
7R
α
结合化合物
[0001]本申请根据35 U.S.C.
§
119(e)要求于2020年2月3日提交的美国临时申请第62/969,432号的权益，所述美国临时申请通过引用整体并入。


[0002]本公开涉及IL
‑
7Rα配体和具有IL
‑
7Rα配体的化合物。如合成异二聚体和重组融合蛋白等包括IL
‑
7Rα配体的化合物可以是IL
‑
7R激动剂。
[0003]序列表
[0004]与本申请相关的序列表通过EFS
‑
Web以电子格式提交并且通过引用整体并入。

技术介绍

[0005]白细胞介素
‑
7(IL
‑
7)是细胞发育和维持成熟T细胞内稳态所必需的；并且在B细胞库的建立中起重要作用。与大多数白细胞介素不同，IL
‑
7主要由非造血基质细胞而非白细胞产生：T细胞、B细胞和NK细胞不产生IL
‑
7。在正常情况下，游离IL
‑
7水平是有限的，但在淋巴细胞减少期间会积累，从而导致T细胞增殖增加和T细胞群补充。将重组人IL
‑
7施用于人、非人灵长类动物和小鼠会产生广泛的T细胞增殖、增加的T细胞数量、对外周T细胞亚群的调节和增加的T细胞受体库多样性。这些效果可能在各种临床环境中具有治疗作用。
[0006]IL
‑
7是细胞因子的共同γ链(γc
‑
CD132)家族的成员，所述家族包含白细胞介素
‑
2(IL
‑
2)、IL
‑
4、IL
‑
7、IL
‑
9、IL
‑
15和IL
‑
21。IL
‑
7通过与其独特的α受体IL
‑
7Rα(CD127)和共同的γc受体(Rγc)形成的活性复合物进行信号传导。受体激活导致通过一系列通路进行信号传导，所述通路包含JAK
‑
STAT、P13K
‑
AKT和Src激酶。
[0007]IL
‑
7α受体亚基以两种状态存在：与Rγc一起介导IL
‑
7R信号转导的全长膜结合形式；和可以提供对细胞外IL
‑
7水平的调节和IL
‑
7R信号传导的调节的细胞外结构域的截短(可溶性)形式。
[0008]Il
‑
7Rα的具有细胞表面信号传导能力的形式在大多数静息T细胞上表达并且在T细胞激活或IL
‑
7刺激时下调。T细胞在原初和记忆状态下继续表达IL
‑
7R，并且IL
‑
7R信号传导对于T细胞群的长期维持是必要的，部分是通过调节细胞凋亡；CD4和CD8记忆T细胞两者继续依赖于IL
‑
7才能长期存活。
[0009]新出现的证据表明，IL
‑
7R激动剂可能对免疫肿瘤疗法有用。例如，IL
‑
7可有效增加细胞毒性CD8+T淋巴细胞(CD8+T细胞)；并且IL
‑
7治疗增强了长期肿瘤抗原特异性CD8+T细胞应答。
[0010]IL
‑
7对如胶质瘤、黑色素瘤、淋巴瘤、白血病、前列腺癌和胶质母细胞瘤等肿瘤表现出抑制作用；并且在鼠肿瘤模型中施用IL
‑
7已显示出癌细胞生长减少。IL
‑
7已被证明可增强干扰素
‑
γ(IFNγ)在大鼠胶质瘤模型中的抗肿瘤作用，并且可以诱导单核细胞产生IL
‑
1α、IL
‑
1β和TNF
‑
α，从而可以抑制肿瘤生长。
[0011]IL
‑
7已被证明在治疗淋巴细胞减少症、感染性休克和传染病方面具有潜力。
[0012]IL
‑
7/IL
‑
7R信号传导与自身免疫、慢性炎性疾病和癌症有关，并且因此IL
‑
7/IL
‑
7R通路的治疗靶向有望具有临床益处。
[0013]重要的是，已发现重组IL
‑
7的施用在临床试验中具有良好的耐受性。

技术实现思路

[0014]根据本专利技术，公开了以小于100μM的IC
50
与人IL
‑
7Rα亚基结合的IL
‑
7Rα配体。
[0015]根据本专利技术，IL
‑
7Rα配体可以包括式(1)
‑
(10g)中的任一个的氨基酸序列。
[0016]根据本专利技术，IL
‑
7Rα配体可以包括SEQ ID NO:1
‑
410和520
‑
655中的任一个的氨基酸序列。
[0017]根据本专利技术，IL
‑
7Rα结合化合物可以包括根据本专利技术的IL
‑
7Rα配体。
[0018]根据本专利技术，药物组合物可以包括根据本专利技术的IL
‑
7Rα配体和/或根据本专利技术的IL
‑
7Rα结合化合物。
[0019]根据本专利技术，治疗患者的癌症、自身免疫性疾病或炎性疾病的方法可以包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据本专利技术的IL
‑
7Rα配体、权利要求4的IL
‑
7Rα结合化合物或根据本专利技术的药物组合物。
[0020]根据本专利技术，核酸可以编码根据本专利技术的IL
‑
7Rα配体或根据本专利技术的IL
‑
7Rα结合化合物。
[0021]根据本专利技术，公开了IL
‑
7Rα亚基上的独特结合位点，其中所述独特结合位点的特征在于以下性质：
[0022](a)IL
‑
7Rα配体组以小于10μM的IC
50
与hIL
‑
7Rα亚基上的独特结合位点结合，其中所述IL
‑
7Rα配体组包括具有SEQ ID NO:5、43、104、146和458的IL
‑
7Rα配体；
[0023](b)所述组内的所述IL
‑
7Rα配体中的每个配体与所述组内的其它IL
‑
7Rα配体中的每个配体竞争性结合所述hIL
‑
7Rα亚基上的所述独特结合位点；
[0024](c)具有SEQ ID.No:429的氨基酸序列的肽不与所述IL
‑
7Rα配体组内的肽竞争结合所述hIL
‑
7Rα亚基上的所述独特结合位点；以及
[0025](d)具有SEQ ID NO:5、43、104本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种IL
‑
7Rα配体，其中所述IL
‑
7Rα配体以小于100μM的IC
50
与人IL
‑
7Rα亚基结合；并且所述IL
‑
7Rα配体包括选自SEQ ID NO:7、15、40、60、82、87、103、115、121、177、193、210、335、381、384、402、407、582和655中的任一个的氨基酸序列：SEQ ID NO:7T C Q H Q D L Q G L L A C ISEQ ID NO:15D W L C R P G P G L L V C Q W FSEQ ID NO:40L Y C A E L H G F R V C R LSEQ ID NO:60N I A C M R F P G G Y V C R N YSEQ ID NO:82V C R T T R L D N W W G C RSEQ ID NO:87H C R L Q K P G F H R S S CSEQ ID NO:103Y W A C S S G M N L C R W NSEQ ID NO:115D C Y H W D L E S L L A C LSEQ ID NO:121H C L H W D I E T L M S C V Y G N F E ESEQ ID NO:177Y C M H W D L E S L L W C V H R K E L ESEQ ID NO:193D R M V T G I P W C L L D P G S I Q C A W LSEQ ID NO:210I P W C T L D P G S V Q C D Y L L K S A K QSEQ ID NO:335V P W C V L D P G S I Q C E Y L Q R L H R QSEQ ID NO:381R I E C A E L P G G F T C R L RSEQ ID NO:384R Y E C A D L P G G L ...

【专利技术属性】
技术研发人员：威廉，
申请(专利权)人：麦地金公司，
类型：发明
国别省市：