用于放射治疗的预防性皮肤治疗制造技术

本文描述了通过在放射治疗前预防性治疗皮肤来减少皮肤纤维化的方法。该方法包括将有效量的DFO施用于例如在癌症治疗期间在治疗部位可能受到辐照的皮肤。DFO可以经皮施用。位可能受到辐照的皮肤。DFO可以经皮施用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于放射治疗的预防性皮肤治疗
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求于2019年11月20日提交的美国申请号62/938,209的权益，其通过引用整体并入本文。援引并入
[0002]本说明书中提及的所有出版物和专利申请均通过引用整体并入本文，其程度犹如指出每个单独的出版物或专利申请具体地且单独地通过引用并入。关于联邦资助研究的声明
[0003]本专利技术是根据由美国国立卫生研究院(the National Institutes of Health)颁发的协议DE 026914在政府支持下完成的。政府享有本专利技术的一定权利。

技术介绍

[0004]仅次于心脏病，癌症仍然是美国的主要死因，2017年诊断出估计160万新癌症病例，并且推算有60万癌症相关死亡。然而，近年来，医疗保健取得了实质性进展，手术、化学治疗和放射治疗增加了癌症生存者的数量和生存时间。随着这种改进，与癌症治疗相关的长期问题(例如放射治疗)变得越来越明显，并且已证明对生活质量产生深远的影响。放射引起的软组织损伤是放疗最常见的副作用之一，影响超过90％的患者，由此产生的软组织萎缩和纤维化可导致严重的容貌损害和长期功能障碍。
[0005]放射治疗是治疗多种恶性肿瘤的主要手段。然而，放射治疗可对周围组织造成附带损伤，从而导致血管不足、纤维化和萎缩，并且受损组织难以重建。放射治疗(radiation therapy，RT)不可避免地与进行性皮肤纤维化的病理水平相关。
[0006]美国每年进行超过560万次软组织重建手术，其中大部分与肿瘤切除和辅助放射治疗后遗症有关。即使有完整的上皮，底层软组织不足也会导致明显的不对称和轮廓畸形，并且还可导致伤口不稳定以及对包括骨骼、植入硬件和大血管在内的关键器官和结构的保护不足。尽管已证明放射治疗在降低各种肿瘤的局部复发风险方面非常有效，对邻近软组织的附带损伤导致微血管闭塞和纤维化可使重建策略显著复杂化。
[0007]慢性放射损伤的特点是表皮变薄、真皮胶原的嗜酸性均质硬化(eosinophilic homogenized sclerosis)、分散的大而不规则的成纤维细胞和深血管管腔闭塞的纤维化增厚。认为血管损伤和纤维化的发展是由放射引起的细胞因子表达、活性氧物质的产生和细胞凋亡引起的，而这些不利部位的软组织重建仍然极具挑战性。尽管自体脂肪移植以解决放射后软组织缺陷变得越来越流行，但是纤维炎症变化和血管不足与脂肪移植结果较差有关。细胞辅助脂肪转移术已注意到改善的保留，但用于丰富脂肪组织抽吸物(lipoaspirate)的基质细胞之间的功能异质性以及对肿瘤后局部区域复发的担忧，限制了该策略的广泛采用。去铁胺(Deferoxamine，DFO)是经FDA批准的用于治疗急性铁中毒和表现为血管生成增加的慢性铁超负荷的铁螯合药物。已证明DFO可增加缺氧诱导因子
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1α(HIF
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lα)的活性并提高血管生成生长因子的表达。研究还表明，局部注射DFO可提高小鼠和猪模型的缺血性皮瓣存活率，在DFO治疗的动物中发现皮瓣血液灌注和毛细血管密度增加。
此外，在辐照骨的情况下，多份报告发现DFO通过增强血管分布促进牵张成骨后的骨再生。
[0008]还研究了DFO作为血管生成剂和抗氧化剂潜在的改善健康受试者脂肪移植物存活率的潜力，并提出了将其用于提高整形手术脂肪移植物的活力。重要的是，近期表明DFO在大鼠模型中促进脂肪移植物的活力。然而，在DFO注射的脂肪移植物中注意到更多的炎症和纤维化，尽管观察到细胞凋亡没有变化。每次注射对脂肪移植物的重复操作可能促成了这一观察结果。此外，据称保留基质细胞的脂肪形成分化有助于脂肪移植物的长期保留，而DFO直接暴露于脂肪移植物可能不利于这一过程。研究表明，通过施用DFO导致细胞内缺铁使脂肪细胞分化严重减弱。因此，这些发现降低了将DFO直接注射到脂肪移植物中的积极性。
[0009]目前用于放射诱导纤维化(radiation
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induced fibrosis，RIF)的治疗选择是有限的。先前已显示，在脂肪移植前将铁螯合剂去铁胺(DFO)注射到经辐照的组织中，可改善皮肤血管化。申请人描述了在辐照之前局部递送以及在放射之后立即局部递送DFO的方法，所述方法可减轻辐照对皮肤的损伤的慢性影响。

技术实现思路

[0010]提供了一种减少辐照引起的纤维化的方法，该方法包括：在放射治疗之前的第一时间段内，将有效量的DFO施用于受试者治疗部位处的皮肤区域；在第二时间段内，将有效量的DFO施用于所述皮肤区域；在第二时间段内，对所述皮肤区域施用辐照；以及在放射治疗后的第三时间段内，将有效量的DFO施用于所述皮肤区域。
[0011]在一些变体中，将有效量的DFO施用于皮肤区域可包括经皮递送DFO。将有效量的DFO施用于皮肤区域可包括将经皮递送装置应用到治疗部位处皮肤区域的表面。在一些变体(variation)中，经皮递送系统可包括封装在反胶束中的DFO。
[0012]在一些变体中，将经皮递送装置应用到治疗部位处皮肤区域的表面还可包括在第一、第二和第三时间段的每一个期间以选定的时间间隔应用新的经皮递送装置。所述选定的时间间隔可为约12小时至约36小时。在一些变体中，所述选定的时间间隔为每天。在一些变体中，第一时间段可为约3天至约21天。在一些变体中，第二时间段可为约5天至约10周。在一些变体中，第三时间段可为约2周至约8周或更长。
[0013]在一些变体中，在第二时间段内施用辐照还包括在第二时间段的第一部分施用辐照以及随后在第二时间段的第二部分不施用辐照的模式来施用辐照。在一些变体中，施用辐照以及随后不施用辐照的模式可在第二时间段内重复3至10次。在一些变体中，第二时间段的第一部分时间为约3天至约7天，第二部分时间为约4天至约10天。
附图说明
[0014]本专利技术的新颖特征在随附的权利要求书中具体阐述。通过参考以下阐述说明性实施方案和附图的详细描述，将获得对本专利技术的特征和优点的更好理解，其中所述实施方案运用了本专利技术的原理，其中附图为：
[0015]图1显示了根据本专利技术的经辐照组织治疗的示意图。
[0016]图2A显示了辐照前、辐照后以及用生理盐水(saline)或DFO治疗后的小鼠头皮(scalp)热图(heat map)的代表性照片。较暗的区域代表较低的灌注，较亮的区域代表较高
的灌注(perfusion)。
[0017]图2B显示了来自经辐照小鼠头皮的激光多普勒灌注指数的量化。与生理盐水注射相比，DFO治疗(T)在4次治疗(T4)后导致灌注显著增加，并在5次治疗(T5)后达到稳定水平(*p<0.05)。
[0018]图3A
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B是在DFO(图3A)或生理盐水(图3B)中预处理经辐照头皮八周后，脂肪移植物的代表性三维重建。
[0019]图3C显示脂肪移植物体积的量化，显示了在六周和八周后，与生理盐水处理的头皮(下方的线)相比，放置在DFO本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种减少辐照引起的纤维化的方法，所述方法包括：在放射治疗之前的第一时间段内，将有效量的DFO施用于受试者治疗部位处的皮肤区域；在第二时间段内，将有效量的DFO施用于所述皮肤区域；在第二时间段内，对所述皮肤区域施用辐照；以及在放射治疗后的第三时间段内，将有效量的DFO施用于所述皮肤区域。2.根据权利要求1所述的方法，其中将有效量的DFO施用于皮肤区域包括经皮递送DFO。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中将有效量的DFO施用于皮肤区域包括将经皮递送装置应用到治疗部位处皮肤区域的表面。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述经皮递送系统包含封装在反胶束中的DFO。5.根据权利要求3所述的方法，其中将所述经皮递送装置应用到治疗部位处的皮肤区域的表面还包括在第一、第二和第三时间段的每一个期间以选定的时间间隔应用新的经皮递送装置。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述选定的时间间...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：斯坦福大学托管董事会，
类型：发明
国别省市：