多功能及多价白介素-TGF-β受体融合多肽制造技术

提供了多功能及多价融合多肽，其包含白介素多肽和两种或更多种TGFβ配体结合多肽。本文中所提供的组合物和方法用于预防肿瘤形成(tumorigenesis)和治疗癌症的应用。(tumorigenesis)和治疗癌症的应用。(tumorigenesis)和治疗癌症的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】多功能及多价白介素
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TGF
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β
受体融合多肽
[0001]交叉引用
[0002]本申请主张2020年10月20日提交的美国临时申请号63/094,277之权益，该申请以引用之方式并入本文中。
[0003]序列列表
[0004]该序列表已以ASCII格式以电子方式提交且特此以全文引用之方式并入。2021年10月15日创建之该ASCII副本命名为57949
‑
701_601_SL.txt且大小为82,739字节。
[0005]背景
[0006]驱动并导致癌症发展之肿瘤形成一般具有异常细胞过程的特点，这些异常细胞过程会导致例如持续的增殖信号传导、对生长阻抑物之反应降低、对细胞死亡之抵抗力增加、复制性永生及血管生成增加。这些过程被认为会促进肿瘤侵袭及转移。因此，靶向与这些过程相关联之分子的能力对于癌症治疗剂的开发是重要的。
[0007]转化生长因子
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β(TGF
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β)家族或蛋白质是在致瘤环境中促进血管生成和/或免疫抑制之多效性细胞因子。TGF
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β蛋白质最初因其使正常成纤维细胞转化为能够进行非锚定依赖性生长之细胞的能力而命名。TGF
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β蛋白质主要由造血细胞及肿瘤细胞产生，可以调控(例如，刺激或抑制)来自多种正常或赘生性组织来源的细胞之生长及分化。值得注意地，已知TGF
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β蛋白质参与许多增殖及非增殖细胞过程，诸如(例如)细胞增殖及分化、胚胎发育、细胞外基质形成、骨骼发育、伤口愈合、造血以及免疫及炎症应答。TGF
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β表达及活性水平的增加与大量病理学病状(包括但不限于肿瘤形成)有关，其中已知TGF
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β蛋白质家族之成员具有与致瘤过程(例如，血管生成及免疫抑制)及转移相关的多种生物活性。
[0008]白介素
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2(IL
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2)为作用于免疫系统以主要产生细胞介导之免疫应答的强效细胞因子。一般而言，IL
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2由免疫细胞在抗原位点附近以较高浓度局部产生，以提供必要的共刺激信号以用于产生针对抗原之免疫系统应答。因此，IL
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2为免疫活化分子且可持有在治疗肿瘤时促进免疫治疗应答之潜力。举例而言，除刺激T细胞以外，亦已展示IL
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2刺激淋巴细胞(T细胞、B细胞、NK细胞、NKT细胞)。然而，高剂量的基于IL
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2之疗法先前与使用IL
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2全身性施用观测到的毒性相关。此类有害作用为成功利用IL
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2作为有效治疗剂带来障碍。
[0009]专利技术概述
[0010]本文中提供融合蛋白，其用以活化免疫应答且抑制促致瘤免疫抑制信号传导。如本文中所描述，免疫活化及免疫抑制之抑制一般通过融合蛋白来实现，这些融合蛋白包含与抑制TGF
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β活性之两种或更多种多肽(例如，结合于TGF
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β蛋白质之两种或更多种多肽)融合(例如，连接)的白介素多肽。本文中所提供之组合物亦适用于肿瘤形成之抑制或在肿瘤形成(例如，血管生成或转移)之抑制中适用。因此，本文中亦公开使用本文中所公开之融合蛋白抑制和/或治疗癌症之方法。
[0011]本文中提供融合多肽，其包含：白介素(interleukin；IL)多肽；第一TGFβ超家族受体多肽；及第二TGFβ超家族受体多肽。亦提供融合多肽，其包含：结合至IL受体及且激动IL受体之IL多肽；结合至可溶性TGFβ及螯合可溶性TGFβ之第一TGFβ超家族受体多肽；及结合至可溶性TGFβ及螯合可溶性TGFβ之第二TGFβ超家族受体多肽。
[0012]在一些实施方案中，该IL多肽包含IL
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2多肽或IL
‑
15。在一些实施方案中，该IL多肽包含IL
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2多肽。在一些实施方案中，该IL
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2多肽包含SEQ ID NO:2。在一些实施方案中，该IL
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2多肽包含与SEQ ID NO:2具有大于80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该IL
‑
2多肽由SEQ ID NO:2组成。在一些实施方案中，该IL多肽包含IL
‑
2多肽或IL
‑
15。在一些实施方案中，该IL多肽包含IL
‑
2多肽。在一些实施方案中，该IL
‑
2多肽包含SEQ ID NO:3。在一些实施方案中，该IL
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2多肽包含与SEQ ID NO:3具有大于80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该IL
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2多肽由SEQ ID NO:3组成。在一些实施方案中，该IL多肽包含IL
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15多肽。在一些实施方案中，该IL
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15多肽包含SEQ ID NO:5。在一些实施方案中，该IL
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15多肽包含与SEQ ID NO:5具有大于80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该IL
‑
15多肽由SEQ ID NO:5组成。
[0013]在一些实施方案中，该第一TGFβ超家族受体多肽和/或该第二TGFβ超家族受体多肽包含活化素受体多肽或其片段、骨形态发生蛋白质(bone morphogenetic protein；BMP)受体多肽或其片段、胶质细胞衍生神经营养因子(glial cell
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derived neurotrophic factor；GDNF)受体多肽或其片段，或TGFβ受体II多肽或其片段。在一些实施方案中，该第一TGFβ超家族受体多肽和/或该第二TGFβ超家族受体多肽包含TGFβ受体II(TBRII)多肽或其片段。在一些实施方案中，该第一TGFβ超家族受体多肽和/或该第二TGFβ超家族受体多肽包含可溶性TGFβ受体II(TGFβreceptor II；TBRII)多肽或其片段。在一些实施方案中，该第一TGFβ超家族受体多肽和/或该第二TGFβ超家族受体多肽包含可溶性TGFβ受体II(TBRII)多肽，该可溶性TGFβ受体II(TBRII)多肽包含SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9或其组合。在一些实施方案中，该第一TGFβ超家族受体多肽包含SEQ ID NO:8之氨基酸序列，且该第二TGFβ超家族受体多肽包含SEQ ID NO:9之氨基酸序列之截短。在一些实施方案中，该可溶性TGFβ受体II多肽包含与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:9具有大于80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该第一TGFβ超家族受体多肽和/或该第二TG本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.融合多肽，其包含：白介素(IL)多肽；第一TGFβ超家族受体多肽；和第二TGFβ超家族受体多肽。2.融合多肽，其包含：结合至IL受体并激动IL受体的IL多肽；结合至可溶性TGFβ并螯合可溶性TGFβ的第一TGFβ超家族受体多肽；和结合至可溶性TGFβ并螯合可溶性TGFβ的第二TGFβ超家族受体多肽。3.如权利要求1至2中任一项的融合多肽，其中所述IL多肽包含IL
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2多肽或IL
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15。4.如权利要求1至3中任一项的融合多肽，其中所述IL多肽包含IL
‑
2多肽。5.如权利要求4的融合多肽，其中所述IL
‑
2多肽包含SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3。6.如权利要求4的融合多肽，其中所述IL
‑
2多肽包含与SEQ ID NO:2具有大于80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:3具有大于80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列。7.如权利要求4的融合多肽，其中所述IL
‑
2多肽由SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3组成。8.如权利要求1至3中任一项的融合多肽，其中所述IL多肽包含IL
‑
15多肽。9.如权利要求8的融合多肽，其中所述IL
‑
15多肽包含SEQ ID NO:5。10.如权利要求8的融合多肽，其中所述IL
‑
15多肽包含与SEQ ID NO:5具有大于80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列。11.如权利要求8的融合多肽，其中所述IL
‑
15多肽由SEQ ID NO:5组成。12.如权利要求1至11中任一项的融合多肽，其中所述第一TGFβ超家族受体多肽和/或所述第二TGFβ超家族受体多肽包含活化素受体多肽或其片段、骨形态发生蛋白质(BMP)受体多肽或其片段、胶质细胞衍生神经营养因子(GDNF)受体多肽或其片段，或TGFβ受体II多肽或其片段。13.如权利要求1至12中任一项的融合多肽，其中所述第一TGFβ超家族受体多肽和/或所述第二TGFβ超家族受体多肽包含TGFβ受体II(TBRII)多肽或其片段。14.如权利要求1至13中任一项的融合多肽，其中所述第一TGFβ超家族受体多肽和/或所述第二TGFβ超家族受体多肽包含可溶性TGFβ受体II(TBRII)多肽或其片段。15.如权利要求1至14中任一项的融合多肽，其中所述第一TGFβ超家族受体多肽和/或所述第二TGFβ超家族受体多肽包含可溶性TGFβ受体II(TBRII)多肽，所述可溶性TGFβ受体II(TBRII)多肽包含SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9或其组合。16.如权利要求1至15中任一项的融合多肽，其中所述第一TGFβ超家族受体多肽包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列，且所述第二TGFβ超家族受体多肽包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的截短。17.如权利要求14至16中任一项的融合多肽，其中所述可溶性TGFβ受体II多肽包含与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:9具有大于80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列。18.如权利要求1至17中任一项的融合多肽，其中所述第一TGFβ超家族受体多肽和/或所述第二TGFβ超家族受体多肽结合TGF
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β1多肽、TGF
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β2多肽、TGF
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β3多肽、活化素βA多肽、
活化素βB多肽、活化素βC多肽、活化素βE多肽、骨形态发生蛋白质(BMP)2多肽、BMP 3多肽、BMP4多肽、BMP 5多肽、BMP 6多肽、BMP 7多肽、BMP 8多肽、BMP 9多肽、BMP 10多肽、BMP 11多肽、BMP 12多肽、BMP 13多肽、BMP 14多肽、BMP 15多肽、生长分化因子(GDF)1多肽、GDF 3多肽、GDF 8多肽、GDF 9多肽、GDF 15多肽、Nodal多肽、抑制素α多肽、抗米勒管激素多肽、Lefty 1多肽、Lefty 2多肽、arteman多肽、Persephin多肽或Neurturin多肽。19.如权利要求1至18中任一项的融合多肽，其中所述第一TGFβ超家族受体多肽和/或所述第二TGFβ超家族受体多肽结合TGFβ1多肽、TGFβ2多肽、TGFβ3多肽或其任何组合。20.如权利要求1至19中任一项的融合多肽，其中所述第一TGFβ超家族受体多肽和所述第二TGFβ超家族受体多肽结合TGFβ1多肽。21.如权利要求1至20中任一项的融合多肽，其中所述截短TGFβ超家族受体多肽包含N端截短、C端截短或其组合。22.如权利要求21的融合蛋白，其中所述截短TGFβ超家族受体多肽为截短可溶性TGFβ受体II(sTβRII)多肽。23.如权利要求22的融合多肽，其中所述截短包含大于2、5、7、10、15、20、25或30个氨基酸。24.如权利要求1至23中任一项的融合多肽，其中所述IL多肽包含截短IL多肽。25.如权利要求24的融合多肽，其中所述截短IL多肽包含N端截短、C端截短或其组合。26.如权利要求24的融合多肽，其中所述截短IL多肽包含截短IL
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2多肽或IL
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15多肽。27.如权利要求1至26中任一项的融合多肽，其进一步包含附接所述第一TGFβ超家族受体多肽和所述第二TGFβ超家族受体多肽的接头多肽或接头分子。28.如权利要求1至27中任一项的融合多肽，其进一步包含融合所述IL多肽和所述第一TGFβ超家族受体多肽的接头多肽。29.如权利要求1至28中任一项的融合多肽，其进一步包含药物动力学(PK)调制物。30.如权利要求29的融合多肽，其中所述药物动力学调制物包含免疫球蛋白恒定(Fc)区多肽。31.如权利要求30的融合多肽，其中所述免疫球蛋白Fc区多肽为人免疫球蛋白Fc区多肽。32.如权利要求30的融合多肽，其中所述免疫球蛋白Fc区为IgG Fc区。33.如权利要求30的融合多肽，其中所述IgG Fc区为IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc区。34.如权利要求29的融合多肽，其中所述PK调制物包含白蛋白多肽。35.如权利要求34的融合多肽，其中所述白蛋白多肽为人白蛋白多肽。36.如权利要求1至35中任一项的融合多肽，其中所述融合多肽包含与SEQ ID NO:10至25中的任一者具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％序列同一性的氨基酸序列。37.如权利要求36的融合多肽，其中所述融合多肽包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列。38.如权利要求36的融合多肽，其中所述融合多肽包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。39.如权利要求36的融合多肽，其中所述融合多肽包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列。40.如权利要求36的融合多肽，其中所述融合多肽包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列。41.如权利要求36的融合多肽，其中所述融合多肽包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列。
42.如权利要求36的融合多肽，其中所述融合多肽包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列。43.如权利要求36的融合多肽，其中所述融合多肽包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列。44.如权利要求36的融合多肽，其中所述融合多肽包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列。45.如权利要求36的融合多肽，其中所述融合多肽包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列。46.如权利要求36的融合多肽...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：库拉治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：