一种喜树碱类化合物及其偶联物制造技术

本发明专利技术提供了一种新型结构的喜树碱类化合物，其为结构式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药：本发明专利技术还提供了包含所述喜树碱类化合物的抗体药物偶联物。述喜树碱类化合物的抗体药物偶联物。

【技术实现步骤摘要】
一种喜树碱类化合物及其偶联物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本专利申请要求于2021年12月16日提交的申请号为CN202111544686.7的中国专利技术专利申请的优先权权益，在此将其全部内容引入作为参考。


[0003]本专利技术属于生物
，更具体地，本专利技术涉及一种新型结构的喜树碱类似物及其在制备药物、特别是抗体药物偶联物中的应用。

技术介绍

[0004]DNA拓扑异构酶是广泛存在于生物体内的一类必需酶，是催化DNA拓扑学异构体相互转变的酶的总称，主要分为拓扑异构酶I(Topoisomerase I，Topo I)与拓扑异构酶II(Topoisomerase II，Topo II)这两类。其中，拓扑异构酶I在多种肿瘤细胞如结肠癌、宫颈癌、卵巢癌中有高表达，含量大大高于正常组织或细胞的含量，并且在S期肿瘤细胞中活性大幅提高，因此针对拓扑异构酶I的活性抑制剂可选择性抑制增殖期肿瘤细胞DNA复制。
[0005]研究表明，拓扑异构酶I是喜树碱(Camptothecin，CPT)及其类似物的主要靶点。喜树碱是一种细胞毒性喹啉类生物碱，可使正常解离的拓扑异构酶I和DNA链的共价化合物保持稳定，形成三元复合物。随着三元复合物的形成，CPT抑制了最初由拓扑异构酶I介导的DNA裂解和重新链接反应，从而抑制DNA的合成，导致细胞死亡，发挥抗癌作用。
[0006]鉴于上述性质，喜树碱及其类似物已经成为一类重要的抗肿瘤药物；并且作为小分子药物用于抗体药物偶联物中。抗体药物偶联物(Antibody
‑
drug conjugate，ADC)是由抗体或抗体类配体、小分子药物以及将该配体与药物偶联起来的连接子共同组成的一种新型肿瘤治疗药物，其结合了小分子药物的抗肿瘤活性和抗体或抗体类配体的高选择性、稳定性和良好的药代动力学特征，已经成为目前肿瘤治疗领域的关注热点。
[0007]迄今，国内外使用喜树碱(CPT)类化合物制备的ADC药物主要有：
[0008]1.Sacituzumab govitecan(IMMU
‑
132)，其是将拓扑异构酶I抑制剂SN38通过CL2A
‑
SN38含药连接子与靶向Trop
‑
2的SAC抗体偶联，制备得到DAR＝8的靶向Trop
‑
2ADC药物。
[0009][0010]2.第一三共的Enhertu(DS
‑
0821)，其是将Exatecan通过MC
‑
GGFG
‑
Dxd含药连接子与靶向HER2抗体Trastuzumab偶联，制得DAR＝8的ADC药物。
[0011][0012]3.第一三共在研的DS
‑
1062，其是将Exatecan通过MC
‑
GGFG
‑
Dxd含药连接子通过随机偶联方式与靶向Trop
‑
2的hTINA1抗体偶联，制备得到DAR＝4的ADC药物；DS
‑
7300，其是将MC
‑
GGFG
‑
Dxd含药连接子通过随机偶联方式与靶向B7H3的hM30抗体偶联，制备得到DAR＝4的靶向B7H3 ADC药物。
[0013][0014]以上ADC药物均显示出了一定的治疗效果，但也存在一定的问题。例如，由于IMMU
‑
132中碳酸酯键的化学不稳定性，IMMU
‑
132在血浆中半衰期仅为约12h，可能导致副作用增加等问题，患者会出现包括腹泻、疲劳、恶心、发热性中性粒细胞减少和白细胞减少等的不同程度毒性反应(US2014/0170063A1)。而DS
‑
1062和DS
‑
7300采用随机偶联的方式会造成ADC产物具有较大的异质性。
[0015]目前，含喜树碱类化合物的ADC的可选择种类仍比较少，而且存在目标人群范围比较窄、单药治疗效果不佳、毒副作用强等不利之处。因此，仍需要开发新的喜树碱类化合物以及相应的ADC，以满足治疗需求。

技术实现思路

[0016]鉴于上述问题，本专利技术的目的是提供一种新结构的化合物以及采用其制备的抗体药物偶联物，该新结构的化合物为喜树碱类化合物本身，或者为喜树碱或喜树碱类化合物与连接子连接形成的化合物。
[0017]在本专利技术的上下文中，卤素是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
[0018]在本专利技术的上下文中，“接头”与“连接子”可互换使用。
[0019]在本专利技术的上下文中，术语“含药连接子”是指药物(例如小分子药物，诸如喜树碱类化合物)与连接子直接或间接以共价键键合得到的化合物。
[0020]在本专利技术的上下文中，当基团被取代时，其可以由一个或多个取代基取代，取代基
的数目取决于基团所含的氢原子数目，全部氢原子均可被取代。
[0021]本专利技术的技术方案如下。
[0022]第一方面，本专利技术提供喜树碱类化合物。
[0023]在本专利技术的第一方面，所述喜树碱类化合物为结构式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药：
[0024][0025]在结构式I中，并且在本专利技术的上下文中如无其他说明，R1、R2、R3、R4独立地为氢、卤素、羟基、C1
‑
6烷氧基、氨基或取代氨基、C1
‑
7烷基或取代的C1
‑
7烷基，或者R1、R2、R3、R4中的任意两个连同它们所连接的碳原子构成C3
‑
6环状烷基。当R1、R2、R3、R4独立地为C1
‑
6烷氧基时，所述C1
‑
6烷氧基包括直链或支链的C1
‑
6烷氧基，优选地为直链或支链的C1
‑
3烷氧基，更优选甲氧基。当R1、R2、R3、R4独立地为取代氨基时，所述取代氨基为由选自甲基和乙基的一个或多个取代基取代的氨基。当R1、R2、R3、R4独立地为C1
‑
7烷基或取代的C1
‑
7烷基时，所述C1
‑
7烷基或取代的C1
‑
7烷基包括直链或支链的C1
‑
7烷基或取代的C1
‑
7烷基，并且，取代的C1
‑
7烷基为由选自环丙基和环丁基的一个或多个取代基取代的C1
‑
7烷基；或者，所述直链或支链的C1
‑
7烷基或取代的C1
‑
7烷基优选为C1
‑
3烷基或取代的C1
‑
3烷基，例如甲基、卤代甲基(优选三氟甲基)。
[0026]在结构式I中，并且在本专利技术的上下文中如无其他说明，G为氢、卤素、甲基或甲氧基。优选地，G为氢、氟或氯。
[0027]在结构式I中，并且在本专利技术的上下文中如无其他说明，Y为氧、硫、砜本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.结构式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药：结构式I中，R1、R2、R3、R4独立地为氢、卤素、羟基、C1
‑
6烷氧基、氨基或取代氨基、C1
‑
7烷基或取代的C1
‑
7烷基，或者R1、R2、R3、R4中的任意两个连同它们所连接的碳原子构成C3
‑
6环状烷基；G为氢、卤素、甲基或甲氧基；Y为氧、硫、砜、亚砜、亚甲基或取代亚甲基；X为氧或硫；n＝0或1。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其特征在于，所述化合物为结构式IA所示的化合物：结构式IA中，R1、R2、R3、R4不同时为氢。3.结构式II所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药：结构式II中，R5为C1
‑
5烷基或由一个或多个取代基取代的C1
‑
5烷基、C3
‑
6环状烷基或由一个或多个取代基取代的C3
‑
6环状烷基、苯基或取代苯基；G为氢、卤素、甲基或甲氧基；
X为氧或硫；n＝0或1；当X为氧、G为氢、n＝0时，R5不可为正丁基。4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其特征在于，所述化合物为结构式IIA所示的化合物：结构式IIA中，R5不可为正丁基。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其特征在于，所述化合物具有如下结构：
。6.结构式III所示的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药：结构式III中，E选自如下基团，其中，表示与M的连接位点：
M为亚苯基或由一个或多个取代基取代的亚苯基，或化学键；在取代的亚苯基中，所述取代基选自烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素、酯基、酰胺基和氰基；优选地，M为卤素取代的亚苯基；SP1选自C1
‑
8亚烷基、C1
‑
8亚环烷基或C1
‑
21直链亚杂烷基，所述C1
‑
21直链亚杂烷基包含1
‑
11个选自N、O或S的杂原子，其中所述C1
‑
8亚烷基、C1
‑
8亚环烷基和C1
‑
21直链亚杂烷基各自独立地任选被选自羟基、氨基、磺酸基和氰基的一个或多个取代基取代；SP2选自
‑
NH(CH2CH2O)aCH2CH2CO
‑
、
‑
NH(CH2CH2O)aCH2CO
‑
、
‑
S(CH2)aCO
‑
或化学键，其中a为1
‑
20的整数，优选1
‑
10的整数，更优选1
‑
6的整数；A表示2
‑
4个氨基酸；A表示2
‑
4个氨基酸；CPT为喜树碱类化合物。7.根据权利要求6所述的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其特征在于，所述化合物为结构式IIIA所示的化合物：结构式IIIA中，R6、R7独立地为氢、卤素或Ar
’
S，Ar
’
为苯基或由一个或多个取代基取代的苯基，在取代的苯基中，所述取代基选自烷基、烷氧基、卤素、酯基、酰胺基和氰基；优选地，Ar
’
为苯基、4
‑
甲基甲酰基取代苯基或4
‑
甲酰基吗啉取代苯基。8.根据权利要求6或7所述的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其特征在于，结构式III或结构式IIIA中，CPT为结构式I所示的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药：
结构式I中，基团G、X、Y、R1、R2、R3、R4、n与权利要求1中基团G、X、Y、R1、R2、R3、R4、n的定义相同；优选地，CPT为结构式IA所示的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药：结构式IA中，基团R1、R2、R3、R4与权利要求2中基团R1、R2、R3、R4的定义相同，但是R1、R2、R3、R4可以同时为氢；在结构式III或结构式IIIA中，结构式I或结构式IA所示的化合物经由其氨基与A的羧基通过酰胺键相连。9.根据权利要求6或7所述的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其特征在于，结构式III或结构式IIIA中，CPT为结构式II所示的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药：结构式II中，基团G、R5、X、n与权利要求3中基团G、R5、X、n的定义相同；优选地，CPT为结构式IIA所示的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药：
结构式IIA中，基团R5与权利要求4中R5基团的定义相同，但是可以为正丁基。10.根据权利要求6或7所述的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：周伟，徐辉，朱会凯，王珍珍，谭小钉，
申请(专利权)人：江苏迈威康新药研发有限公司，
类型：发明
国别省市：