一种奥美沙坦酯的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种新的奥美沙坦酯的制备方法特别是其关键中间体式（Ⅳ）化合物的制备方法。本发明专利技术是以式（Ⅰ）化合物和式（Ⅱ）化合物为原料，在碱Ｙ↓［１］的作用下经缩合反应得式（Ⅲ）化合物，式（Ⅲ）化合物再经格氏反应即得到式（Ⅳ）化合物，进一步地式（Ⅳ）化合物可根据已知方法经过水解、酯化、脱保护三步反应继续制备得到奥美沙坦酯化合物。该方法关键反应步骤如下所示，其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］、Ｘ↓［１］、Ｘ↓［２］、Ｙ↓［１］所代表的基团见说明书。由本发明专利技术方法制备奥美沙坦酯化合物，原料易得、价格便宜，反应条件温和、操作简便，副产物少、终产物纯度高，总收率明显提高，是环保且适合于工业化生产的奥美沙坦酯新合成路线。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制药
，具体地说，是一种新的奥美沙坦酯的制备方法特别是其关键中间体的制备方法。
技术介绍
奥美沙坦酯(Olmesartan medoxomil)为一种新型的血管紧张素II1型受体(AT1)拮抗剂，对于不同程度的高血压均有明显的降压作用，是一种易被患者接受的安全高效的口服降压药，被众多临床医生视为一线降压药的最佳选择。奥美沙坦酯合成的关键步骤在于其关键中间体式(IV)化合物的制备，目前制备式(IV)化合物的方法均采用先将式(I)化合物的咪唑双酯进行格氏反应、再将格氏反应产物与式(II)化合物进行缩合两个步骤。该方法的缺点在于①式(I)化合物的咪唑双酯进行格氏反应的条件复杂、不易控制，常常伴随发生多个副反应，产物提纯困难；②格氏反应得到的产物叔醇在进行下一步的缩合反应时易被强碱消除，既降低了产率，又再次产生了多种副产物，明显影响了后继反应的收率和纯度。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种新的制备奥美沙坦酯化合物的方法，特别是其关键中间体的制备方法，该方法反应条件温和、操作简便，副产物少、终产物纯度高，总收率高，更加环保且适合于工业化生产。 本专利技术的目的是通过如下技术方案实现的以式(I)化合物和式(II)化合物为原料，先在碱Y1的作用下进行缩合反应得到式(III)化合物，式(III)化合物再经过格氏反应即得到关键中间体式(IV)化合物，式(IV)化合物进一步地可以根据已知方法经过水解、酯化、脱保护三步反应继续制备得到奥美沙坦酯。关键技术路线如下 其中R1、R2、R3均代表氢原子或者含有1～4个碳原子的烷基，R4代表羧酸、四唑-5-基、氰基、被保护的羟基、被保护的四唑-5-基、氨基甲酰基或者烷基氨基甲酰基，R5、R6均代表含有1～6个碳原子的烷基，X1代表卤原子、甲磺酰氧基(OMs)或者对甲苯磺酰氧基(OTs)，X2代表卤原子，Y1代表碱金属氢氧化物、碱金属氢化物、碱金属碳酸盐或者碱金属碳酸氢盐。 下面对本专利技术的方法进一步说明 (1)、式(I)化合物与式(II)化合物在碱Y1的存在下于溶剂中缩合得到式(III)化合物。 其中R1、R2、R3代表氢原子或者含有1～4个碳原子的烷基，R1、R2可以相同也可以不同；X1代表卤原子、甲基磺酰氧基(OMs)或者对甲苯磺酰氧基(OTs)；R4代表羧酸、四唑-5-基、氰基、被保护的羟基、被保护的四唑-5-基、氨基甲酰基或者烷基氨基甲酰基。 所述碱Y1为碱金属氢氧化物、碱金属氢化物、碱金属碳酸盐或者碱金属碳酸氢盐，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾等，其中优选碳酸钾。 所述溶剂为水、醚类(例如四氢呋喃、二氧六环)、或者其他非质子性极性溶剂(例如二甲基亚砜、丙酮、乙腈、N，N’-二甲基甲酰胺、N，N’-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺)，可以为上述两种或两种以上按照任意配比混合而成。 反应的温度可以在一定的宽度内，精确的温度对反应并不重要。通常在-20℃～120℃，优选为0℃～100℃，反应时间以反应完全为准，通常为30分钟至24小时。 (2)、式(III)化合物在混合溶剂中经过格氏反应形成式(IV)化合物。 其中R1、R2、R3代表氢原子或者含有1～4个碳原子的烷基，R1、R2可以相同也可以不同；X2代表卤原子；R4代表羧酸、四唑-5-基、氰基、被保护的羟基、被保护的四唑-5-基、氨基甲酰基或烷基氨基甲酰基，R5、R6代表含有1～6个碳原子的烷基。 所述格氏反应选用的格氏试剂(R5)R6MgX2为烷基氯化镁、烷基溴化镁或者烷基碘化镁。格氏试剂的溶液可以直接购买市售的，也可以按照常规方法现场制备。 所述混合溶剂由四氢呋喃、乙醚、甲苯、二氯甲烷、二氧六环中的任意两种或两种以上按照任意配比混合而成，其中优选为四氢呋喃与二氯甲烷组成的混合溶剂。 反应的温度可以在一定的宽度内，精确的温度对反应并不重要。通常在-20℃～60℃，优选为0℃～60℃，反应时间以反应完全为准，通常为30分钟至24小时。 (3)、式(IV)化合物在碱Y2的存在下于混合溶液中反应形成式(V)化合物。 其中R2、R3代表氢原子或者含有1～4个碳原子的烷基，R4代表羧酸、四唑-5-基、氰基、被保护的羟基、被保护的四唑-5-基、氨基甲酰基或者烷基氨基甲酰基，R5、R6均代表含有1～6个碳原子的烷基，R7代表钠、钾或者氢原子。 所述碱Y2可以为碱金属氢氧化物、碱金属氢化物、碱金属碳酸盐或者碱金属碳酸氢盐，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等，其中优选氢氧化钠和氢氧化钾。 所述混合溶液由二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氧六环、四氢呋喃、丙酮中的一种或几种按照任意配比与水混合而成，其中优选为二氧六环与水组成的混合溶液。 反应的温度可以在一定的宽度内，精确的温度对反应并不重要。通常在0℃～100℃，优选为0℃～80℃，反应时间以反应完全为准，通常为30分钟至24小时。 (4)、将步骤(3)所得的式(V)化合物在碱Y3的催化下在惰性溶剂中与4-溴(或氯)甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环反应形成式(VI)化合物。 其中R3、R4、R5、R6、R7的定义同前。 所述碱Y3优选为碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾)或者碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾)。 所述惰性溶剂优选为酰胺类(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二乙基甲酰胺)、酮类(例如丙酮)或者醚类(例如四氢呋喃、乙醚、二氧六环)。 反应的温度可以在一定的宽度内，精确的温度对反应并不重要。通常在10℃～120℃，优选为10℃～80℃，反应时间以反应完全为准，通常为15分钟至8小时。 (5)、式(VI)化合物在酸的作用下于溶剂中脱去四唑基上的保护基形成式(VII)化合物。 其中R3、R4、R5、R6的定义同前，R8代表羧酸、四唑-5-基、氰基、被保护的羟基、氨基甲酰基或者烷基氨基甲酰基。 所述酸的性质并不重要，具有作为质子普通功能的有机酸(例如乙酸、甲酸、草酸)或者无机酸(例如盐酸、硫酸、磷酸)即可，优选为乙酸、甲酸、盐酸、硫酸。 所述溶剂没有特殊的限制，只要能够溶解或者能够在一定程度上溶解参加反应的试剂并且与之没有副反应即可，常用的有水、有机酸(例如乙酸、甲酸)、酮类(例如丙酮、甲基乙基酮)、醚类(例如四氢呋喃、二氧六环)的一种或几种的混合物，其中优选为水、有机酸、醇或者它们任意配比的混合物。 反应的温度可以在一定的宽度内，精确的温度对反应并不重要。通常在10℃～80℃，优选为20℃～80℃，反应时间以反应完全为准，通常为45分钟至15小时。 当R3为正丙基，R5、R6为甲基，R4为三苯基保护的四氮唑(N-三苯基甲基-四唑-5基)时，则式(VII)化合物中的R8为四氮唑亦即 即得目标产物奥美沙坦酯化合物。 采用本专利技术公开的方法制备奥美沙坦酯化合物，反应条件温和、操作简便，副产物少、选择性高，终产物纯度高、总收率高，安全环保且适合于工业化生产。 附图说明 下面根据附图和实施例对本专利技术作进一步详细说明。 图1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备奥美沙坦酯的方法，先制备得到关键中间体式（Ⅳ）化合物，再由式（Ⅳ）化合物根据已知方法经过水解、酯化、脱保护三步反应制备得到奥美沙坦酯化合物，其特征在于制备关键中间体式（Ⅳ）化合物的方法包括如下步骤：　＊＊＊　（Ⅳ）　（ １）将式（Ⅰ）化合物与式（Ⅱ）化合物在碱Ｙ↓［１］的作用下缩合得到式（Ⅲ）化合物；　＊＊＊　（２）将式（Ⅲ）化合物经过格氏反应得到式（Ⅳ）化合物；　＊＊＊　其中，　Ｒ↓［１］代表：氢原子或者含有１～４个碳原子的 烷基；　Ｒ↓［２］代表：氢原子或者含有１～４个碳原子的烷基；　Ｒ↓［３］代表：氢原子或者含有１～４个碳原子的烷基；　Ｒ↓［４］代表：羧酸、四唑－５－基、氰基、被保护的羟基、被保护的四唑－５－基、氨基甲酰基或者烷基氨基甲酰基 ；　Ｒ↓［５］代表：含有１～６个碳原子的烷基；　Ｒ↓［６］代表：含有１～６个碳原子的烷基；　Ｘ↓［１］代表：卤原子、甲磺酰氧基（ＯＭｓ）或者对甲苯磺酰氧基（ＯＴｓ）；　Ｘ↓［２］代表：卤原子；　Ｙ↓［１］代表： 碱金属氢氧化物、碱金属氢化物、碱金属碳酸盐或者碱金属碳酸氢盐。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：沈立新，卞禹卜，刘福双，吴鹏程，姜坤，
申请(专利权)人：无锡好芳德药业有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]