增强的制剂稳定性和改善的冻干工艺制造技术

本发明专利技术涉及药物物质增强的稳定性和改善的冻干方法。的冻干方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】增强的制剂稳定性和改善的冻干工艺
[0001]援引序列表
[0002]本申请包括序列表，其为说明书的一部分，其全部内容通过援引加入本文。


[0003]本专利技术涉及药物物质的改善的稳定性和冻干方法。

技术介绍

[0004]冻干或冷冻干燥是制药业中广泛使用的用于保存生物物质和药物物质的工艺。在冻干中，存在于药物物质中的水在冷冻步骤转化为冰，然后在初级干燥步骤在低压条件下通过直接升华从药物物质中去除。然而，在冷冻期间，并非所有的水都转化为冰。一部分水被困在含有例如制剂组分和/或活性成分(药物物质)的固体基质中。因此，需要在升高的温度下进行额外的干燥步骤(二级干燥)，以去除残留的水分并达到所需的水分水平。
[0005]冻干工艺与制剂密切相关(Bhatnagar,B.et al.,Freeze
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drying of biologics.Encyclopedia of Pharmaceutical Science and Technology,4th edition,2013,Swarbrick,J.,Ed.；Wiley Interscience:New York,NY,USA:1673
‑
1722)。制剂也限定活性药物成分的稳定性。例如，已经表明，对于蛋白质的稳定化，需要稳定剂与蛋白质的特定比例(摩尔比大于360)来实现室温稳定性(Cleland,J.L.et al.(2001)J Pharm Sci90(3):310
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321)。也已经表明，这个比例对蛋白质结构具有特异性。因此，每种蛋白质可能需要稳定剂与活性成分的不同比例以实现相似的稳定性(Wang,B.,et al.,(2009)J Pharm Sci 98(9):3145
‑
3166)。正如文献(Chang,L.,et al.(2009)J Pharm Sci98(9):2886
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2908)中所讨论的，除了稳定剂和活性成分之间的特定相互作用，由于稀释效应，稳定剂与蛋白质的比例的增加也会导致两种蛋白质之间在固态下减少相互作用。
[0006]在早期的工作中，使用动态光散射，将蔗糖与核酸(例如DNA)的质量比增加2倍，导致颗粒尺寸减少至少3倍(Kasper,J.C.,et al.(2013)J Pharm Sci 102(3):929
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946)。

技术实现思路

[0007]因此，本专利技术的一个目的是提供一种用于药物物质稳定性的方法，该方法为可扩展的、可重复的且适用于药物生产，并且具有时间效益和成本效益。本专利技术的一个目的是提供一种用于冻干药物物质的方法，通过该方法优选地保持药物物质的完整性和生物活性。本专利技术的另一个目的是提供一种包含药物物质的组合物，该组合物适合在环境温度或亚环境温度以液体、冷冻液体或干燥的固体的形式长期储存，并且与现有技术组合物相比，该组合物优选地具有更高的储存稳定性。
附图说明
[0008]在附图中，类似的参考符号通常指不同视图中的相同部分。附图不一定是按比例绘制的，而是通常强调说明本专利技术的原理。在以下的描述中，参照以下附图描述本专利技术的各
种实施方案，其中：
[0009]图1描述对于双相系统(水相和有机相)的工艺流程的替代制造工艺(Alternate Fabrication Process)。
[0010]图2描述对于两相都是水相的系统的工艺流程的替代制造工艺。
[0011]图3A
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3B描述对于两种小瓶尺寸，填充体积和干燥时间之间的关系(l图3A)，和对于任意小瓶尺寸的饼高度对干燥时间的影响(图3B)。干燥时间包括冷冻(含退火)、初级和二级干燥步骤。
[0012]序列标识符
[0013]SEQ ID NO:1示出源自HCV IRES的RNA序列。
[0014]SEQ ID NO:2示出源自HCV IRES(T7启动子加粗；位点为斜体)的DNA转录物。
[0015]SEQ ID NO:3示出FgenI模型RNA合成的RNA序列。
[0016]SEQ ID NO:4示出FgenI模型RNA合成的RNA序列，具有引物退火位点。
[0017]SEQ ID NO:5示出FgenI模型RNA的DNA模板，具有引物退火位点。
[0018]SEQ ID NO:6示出Chi18
‑
4模型RNA合成的RNA序列。
[0019]SEQ ID NO:7示出Chi18
‑
4模型RNA合成的RNA序列，引物退火位点加粗。
[0020]SEQ ID NO:8示出对于Chi18
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4模型RNA合成的RNA序列的DNA转录物，引物退火位点加粗。
[0021]SEQ ID NO:9示出用于FP稳定性试验的RNA。
具体实施方式
[0022]本专利技术的一个目的是提供一种制备包含特定比例的稳定剂与药物物质的制剂的方法，其包括进一步包含一种或多种脂质纳米颗粒(LNP)的制剂，其保持产品属性，如胶体稳定性和包封性。本专利技术的第二个目的是提供冻干工艺，特别是对此类制剂，以实现长期稳定性。本专利技术的第三个目的是提供制备稳定的制剂的方法，其使用合适的稀释剂，将冻干混合物(包括脂质纳米颗粒制剂)在复溶(reconstitution)和再悬浮期间以及之后，保持产品属性，如胶体稳定性和包封性。
[0023]本专利技术提供用于生产包含药物物质和稳定剂的混合物的稳定的液体制剂的第一方法，其中所述方法包括将药物物质和稳定剂以特定比例混合，从而生产所述稳定制剂。
[0024]本专利技术提供用于冻干液体制剂的第二方法，其中所述方法包括以下步骤：
[0025]a)提供包含药物物质和稳定剂的液体制剂，其中，在一个实施方案中，所述液体制剂包含特定比例的所述药物物质与所述稳定剂；
[0026]b)通过以下步骤启动冷冻步骤以获得冷冻液体:
[0027]i)将步骤(a)中提供的液体制剂引入冷冻干燥器的冷冻干燥室中；和
[0028]ii)将所述液体制剂冷却至冻结温度，其中所述冷却以限定的冷却速率进行以获得冷冻液体；
[0029]c)通过以下步骤对步骤(b)中获得的冷冻液体启动初级干燥步骤以获得部分干燥的产品：
[0030]i)将所述冷冻干燥室的压力降低至低于冰的蒸汽压力的压力，和
[0031]ii)提高搁板温度；
[0032]d)对步骤(c)中获得的部分干燥的产品启动二级干燥步骤，其包括将步骤(c)中获得的部分干燥的产品加热至干燥温度，其中所述加热以限定的加热速率进行，以获得包含所述药物物质和所述稳定剂的冻干组合物；和
[0033]e)将所述冷冻干燥室中的压力平衡到大气压力，并从所述冷冻干燥室取出步骤(d)中获得的包含所述药物物质和所述稳定剂的冻干组合物。如本文所用，“冷冻液体”表示包含冰和冷冻浓缩物的组合物，其中冷冻浓缩物包含本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于冻干液体制剂的方法，其中所述方法包括以下步骤：a)提供包含药物物质和稳定剂的液体制剂，其中所述液体制剂包含特定比例的所述药物物质与所述稳定剂；b)通过以下步骤启动冷冻步骤以获得冷冻液体:i)将步骤(a)中提供的液体制剂引入冷冻干燥器的冷冻干燥室中；和ii)将所述液体制剂冷却至冻结温度，其中所述冷却以限定的冷却速率进行以获得冷冻液体；c)通过以下步骤对步骤(b)中获得的冷冻液体启动初级干燥步骤以获得部分干燥的产品：i)将所述冷冻干燥室的压力降低至低于冰的蒸汽压力的压力，和ii)提高搁板温度；d)对步骤(c)中获得的部分干燥的产品启动二级干燥步骤，其包括将步骤(c)中获得的部分干燥的产品加热至干燥温度，其中所述加热以限定的加热速率进行，以获得包含所述药物物质和所述稳定剂的冻干组合物；和e)将所述冷冻干燥室中的压力平衡到大气压力，并从所述冷冻干燥室取出步骤(d)中获得的包含所述药物物质和所述稳定剂的冻干组合物。2.权利要求1所述的方法，其还包括在步骤(b)中所示的初始冷冻之后的退火步骤。3.权利要求1或2所述的方法，其中所述冻干产品包含无定形的制剂组分。4.权利要求1
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3中任一项所述的方法，其中所述冻干产品包含部分结晶的或无定形的制剂组分。5.权利要求1
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4中任一项所述的方法，其中在步骤(c)中所示的初级干燥期间，所述搁板温度为约
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15℃至约
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30℃。6.权利要求5所述的方法，其中所述搁板温度为
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25℃。7.权利要求1
‑
6中任一项所述的方法，其中在步骤(c)中所示的初级干燥期间，所述室压力为约25毫托至约100毫托。8.权利要求7所述的方法，其中所述室压力为50毫托。9.权利要求1
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8中任一项所述的方法，其中在步骤(b)中所示的初始冷冻期间所述搁板温度为约
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30℃至
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60℃。10.权利要求1
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9中任一项所述的方法，其中所述退火温度为约
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5℃至约
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25℃。11.权利要求10所述的方法，其中所述退火温度为
‑
10℃。12.一种用于生产包含药物物质和稳定剂的混合物的稳定的液体制剂的方法，其中所述方法包括将所述药物物质和所述稳定剂以特定比例混合，从而生产所述稳定制剂。13.权利要求12所述的方法，其中所述稳定制剂还包含至少一种包封剂。14.权利要求12
‑
13中任一项所述的方法，其中所述稳定制剂还包含缓冲液。15.权利要求12
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14中任一项所述的方法，其中所述稳定制剂还包含盐。16.权利要求12
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15中任一项所述的方法，其中所述稳定制剂还包含表面活性剂、防腐剂、任意其他的赋形剂或其组合。17.权利要求16所述的方法，其中所述表面活性剂、防腐剂、赋形剂或其组合选自无菌注射用水(sWFI)、抑菌注射用水(BWFI)、盐水、葡萄糖溶液、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、曲拉通、
二价阳离子、乳酸林格液、氨基酸、糖、多元醇、聚合物或环糊精。18.权利要求12
‑
17中任一项所述的方法，其中所述药物物质选自由以下组成的组：蛋白质、肽、多糖、小分子、天然产物、核酸、免疫原、疫苗、聚合物、化学化合物及其组合。19.权利要求18所述的方法，其中所述药物物质为核酸。20.权利要求19所述的方法，其中所述核酸选自由以下组成的组：DNA、RNA、RNA/DNA杂交体和适配体。21.权利要求20所述的方法，其中所述RNA为mRNA。22.权利要求12
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21中任一项所述的方法，其中所述药物物质浓度为约0.05mg/ml以下。23.权利要求12
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21中任一项所述的方法，其中所述药物物质浓度为至少约0.05mg/ml。24.权利要求12
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21中任一项所述的方法，其中所述药物物质浓度为至少约0.5mg/ml。25.权利要求12
‑
21中任一项所述的方法，其中所述药物物质浓度为至少约1mg/ml。26.权利要求12
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21中任一项所述的方法，其中所述药物物质浓度为至少约10mg/ml。27.权利要求12
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21中任一项所述的方法，其中所述药物物质浓度为至少约50mg/ml。28.权利要求12
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21中任一项所述的方法，其中所述药物物质浓度为约0.05mg/ml至约0.5mg/ml。29.权利要求12
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28中任一项所述的方法，其中所述稳定剂选自由以下组成的组：蔗糖、甘露糖、山梨醇、棉子糖、海藻糖、甘露醇、肌醇、氯化钠、精氨酸、乳糖、羟乙基淀粉、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、甘氨酸及其组合。30.权利要求29所述的方法，其中所述稳定剂为蔗糖。31.权利要求12
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30中任一项所述的方法，其中所述稳定剂浓度为约100mg/mL至约200mg/ml。32.权利要求12
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31中任一项所述的方法，其中所述药物物质为mRNA且所述稳定剂为蔗糖。33.权利要求12
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32中任一项所述的方法，其中所述稳定剂与所述药物物质的质量比不高于5000。34.权利要求12
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32中任一项所述的方法，其中所述稳定剂与所述药物物质的质量比不高于2000。35.权利要求12
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32中任一项所述的方法，其中所述稳定剂与所述药物物质的质量比不高于1000。36.权利要求12
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32中任一项所述的方法，其中所述稳定剂与所述药物物质的质量比不高于500。37.权利要求12
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32中任一项所述的方法，其中所述稳定剂与所述药物物质的质量比不高于100。38.权利要求12
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32中任一项所述的方法，其中所述稳定剂与所述药物物质的质量比不高于50。39.权利要求12
‑
32中任一项所述的方法，其中所述稳定剂与所述药物物质的质量比不高于10。40.权利要求12
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32中任一项所述的方法，其中所述稳定剂与所述药物物质的质量比不高于1。
41.权利要求12
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32中任一项所述的方法，其中所述稳定剂与所述药物物质的质量比不高于0.5。42.权利要求12
‑
32中任一项所述的方法，其中所述稳定剂与所述药物物质的质量比不高于0.1。43.权利要求12
‑
32中任一项所述的方法，其中所述稳定剂和药物物质包含约200
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2000:1的稳定剂和药物物质的质量比。44.权利要求13
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43中任一项所述的方法，其中所述包封剂选自由以下组成的组：脂质、脂质纳米颗粒(LNP)、脂复合体、聚合物颗粒、人工合成多聚物和整体递送系统及其组合。45.权利要求44所述的方法，其中所述包封剂为脂质纳米颗粒(LNP)。46.权利要求12
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45中任一项所述的方法，其中所述稳定制剂在环境温度或亚环境温度储存规定的时间。47.一种根据权利要求1或12的方法制备稳定制剂的方法，其中所述制剂作为冷冻基质、冷藏液体或冷藏的冻干产品是稳定的。48.权利要求47所述的方法，其中所述制剂高于所述冷冻基质的玻璃化转变温度(Tg
’
)。49.权利要求48所述的方法，其中所述制剂在高于Tg
’
的等温保持或储存期间保持无定形。50.权利要求47所述的方法，其中所述储存温度为环境温度或低于环境温度。51.一种改善权利要求1
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11和47
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50中任一项的冻干组合物的稳定性的方法，其通过在冻干之前或在将所述冻干组...

【专利技术属性】
技术研发人员：B，
申请(专利权)人：生物技术欧洲股份公司，
类型：发明
国别省市：