【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
技术实现思路
1、本专利技术总体上涉及对结合cd3和cldn6至少具有双特异性的结合剂，即它们能够至少结合cd3和cldn6。具体地，本专利技术涉及编码这些结合剂的rna，其可用于治疗或预防对象中的癌症。特别地，可给予本文公开的编码结合剂的rna，以提供(在由适当的靶细胞表达rna后)用于靶向cd3和cldn6的结合剂。
2、因此，本文所述的药物组合物可包含单链rna作为活性成分，所述单链rna可在进入受体的细胞后被翻译成相应的编码的多肽。除了编码结合剂的序列外，rna还可以含有一种或多种结构元件，这些结构元件针对rna在稳定性和翻译效率方面(5'帽、5'-utr、3'-utr、多聚(a)尾)的最大功效进行了优化。在一些实施方案中，rna包含所有这些元件。
3、本文所述的rna可以与蛋白质和/或脂质，优选脂质复合，以产生用于给药的rna颗粒。不同的rnas可以与蛋白质和/或脂质复合在一起或单独复合以产生用于给药的rna颗粒。
4、在一方面，本专利技术提供了组合物或药物制剂，其包含：
5、(i)编码第一多肽链的第一rna，所述第一多肽链包含来源于对cd3具有特异性的免疫球蛋白的重链的可变区(vh)(vh(cd3))、来源于对cldn6具有特异性的免疫球蛋白的重链的可变区(vh)(vh(cldn6))，以及来源于对cldn6具有特异性的免疫球蛋白的轻链的可变区(vl)(vl(cldn6))；以及
6、(ii)编码第二多肽链的第
7、在一些实施方案中，第一多肽链与第二多肽链相互作用以形成对cd3具有特异性的结合域和对cldn6具有特异性的两个结合域。
8、在一些实施方案中：
9、第一多肽链的vh(cd3)与第二多肽链的vl(cd3)相互作用以形成对cd3具有特异性的结合域，
10、第一多肽链的vh(cldn6)和vl(cldn6)相互作用以形成对cldn6具有特异性的结合域，并且
11、第二多肽链的vh(cldn6)和vl(cldn6)相互作用以形成对cldn6具有特异性的结合域。
12、在一方面，本专利技术提供了组合物或药物制剂，其包含：
13、(i)编码第一多肽链的第一rna，所述第一多肽链包含可变区vh(cd3)、可变区vh(cldn6)和可变区vl(cldn6)；以及
14、(ii)编码第二多肽链的第二rna，所述第二多肽链包含可变区vl(cd3)、可变区vh(cldn6)和可变区vl(cldn6)，
15、其中所述第一多肽链的vh(cd3)和所述第二多肽链的vl(cd3)相互作用以形成对cd3具有特异性的结合域，
16、其中所述第一多肽链的vh(cldn6)和vl(cldn6)相互作用以形成对cldn6具有特异性的结合域，并且
17、其中所述第二多肽链的vh(cldn6)和vl(cldn6)相互作用以形成对cldn6具有特异性的结合域。
18、在一些实施方案中，第一和第二多肽链包含来源于免疫球蛋白的重链的恒定区1(ch1)或其功能变体和来源于免疫球蛋白的轻链的恒定区(cl)或其功能变体。
19、在一些实施方案中，免疫球蛋白是igg1。
20、在一些实施方案中，igg1是人igg1。
21、在一些实施方案中，第一多肽链上的vh、vl和ch1从n端到c端按以下顺序布置：
22、vh(cd3)-ch1-vh(cldn6)-vl(cldn6)，或者
23、vh(cd3)-ch1-vl(cldn6)-vh(cldn6)。
24、在一些实施方案中，ch1通过肽接头与vh(cldn6)或vl(cldn6)连接。在一实施方案中，肽接头包含氨基酸序列sgpgggrs(g4s)2或其功能变体。
25、在一些实施方案中，第二多肽链上的vh、vl和cl从n端到c端按以下顺序布置：
26、vl(cd3)-cl-vh(cldn6)-vl(cldn6)，或者
27、vl(cd3)-cl-vl(cldn6)-vh(cldn6)。
28、在一些实施方案中，cl通过肽接头与vh(cldn6)或vl(cldn6)连接。在一些实施方案中，肽接头包含氨基酸序列dvpggs或其功能变体。
29、在一些实施方案中，vh(cldn6)和vl(cldn6)通过肽接头彼此连接。在一些实施方案中，肽接头包含氨基酸序列(g4s)x或其功能变体，其中x是2、3、4、5或6。在一实施方案中，肽接头包含氨基酸序列(g4s)4或其功能变体。
30、在一些实施方案中，第一多肽链上的ch1与第二多肽链上的cl相互作用。
31、在一些实施方案中，vh(cd3)包含seq id no:4的氨基酸27-145的氨基酸序列的cdr1、cdr2和cdr3。
32、在一些实施方案中，vh(cd3)包含cdr1、cdr2和cdr3，所述cdr1包含氨基酸序列gytftryt或其功能变体，所述cdr2包含氨基酸序列inpsrgyt或其功能变体，所述cdr3包含氨基酸序列aryyddhysldy或其功能变体。
33、在一些实施方案中，vh(cd3)包含cdr1、cdr2和cdr3，所述cdr1包含氨基酸序列gytftryt或其功能变体，所述cdr2包含氨基酸序列inpsrgyt或其功能变体，所述cdr3包含氨基酸序列aryyddhycldy或其功能变体。
34、在一些实施方案中，vh(cd3)包含seq id no:4的氨基酸27-145的氨基酸序列或其功能变体。
35、在一些实施方案中，vl(cd3)包含seq id no:6的氨基酸27-132的氨基酸序列的cdr1、cdr2和cdr3。
36、在一些实施方案中，vl(cd3)包含cdr1、cdr2和cdr3，所述cdr1包含氨基酸序列ssvsy或其功能变体，所述cdr2包含氨基酸序列dts或其功能变体，所述cdr3包含氨基酸序列qqwssnplt或其功能变体。
37、在一些实施方案中，vl(cd3)包含seq id no:6的氨基酸27-132的氨基酸序列或其功能变体。
38、在一些实施方案中，vh(cldn6)包含seq id no:4的氨基酸267-383的氨基酸序列的cdr1、cdr2和cdr3。
39、在一些实施方案中，vh(cldn6)包含cdr1、cdr2和cdr3，所述cdr1包含氨基酸序列gysftgyt或其功本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.组合物或药物制剂，其包含：
2.如权利要求1所述的组合物或药物制剂，其中所述第一多肽链与所述第二多肽链相互作用以形成对CD3具有特异性的结合域和对CLDN6具有特异性的两个结合域。
3.如权利要求1或2所述的组合物或药物制剂，其中，
4.如权利要求1-3中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述第一多肽链和第二多肽链包含来源于免疫球蛋白的重链的恒定区1(CH1)或其功能变体和来源于免疫球蛋白的轻链的恒定区(CL)或其功能变体。
5.如权利要求1-4中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述免疫球蛋白是IgG1。
6.如权利要求5所述的组合物或药物制剂，其中所述IgG1是人IgG1。
7.如权利要求4-6中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述第一多肽链上的VH、VL和CH1从N端到C端按以下顺序布置：
8.如权利要求4-7中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述CH1通过肽接头与所述VH(CLDN6)或VL(CLDN6)连接。
9.如权利要求8所述的组合物或药物制剂，其中所述肽接头包含
10.如权利要求4-9中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述第二多肽链上的VH、VL和CL从N端到C端按以下顺序布置：
11.如权利要求4-10中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述CL通过肽接头与所述VH(CLDN6)或VL(CLDN6)连接。
12.如权利要求11所述的组合物或药物制剂，其中所述肽接头包含氨基酸序列DVPGGS或其功能变体。
13.如权利要求1-12中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述VH(CLDN6)和所述VL(CLDN6)通过肽接头彼此连接。
14.如权利要求13所述的组合物或药物制剂，其中所述肽接头包含氨基酸序列(G4S)x或其功能变体，其中x是2、3、4、5或6。
15.如权利要求14所述的组合物或药物制剂，其中所述肽接头包含氨基酸序列(G4S)4或其功能变体。
16.如权利要求4-15中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述第一多肽链上的CH1与所述第二多肽链上的CL相互作用。
17.如权利要求1-16中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述VH(CD3)包含SEQ IDNO:4的氨基酸27-145的氨基酸序列的CDR1、CDR2和CDR3。
18.如权利要求1-17中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述VL(CD3)包含SEQ IDNO:6的氨基酸27-132的氨基酸序列的CDR1、CDR2和CDR3。
19.如权利要求1-18中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述VH(CLDN6)包含SEQID NO:4的氨基酸267-383的氨基酸序列的CDR1、CDR2和CDR3。
20.如权利要求1-19中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述VL(CLDN6)包含SEQID NO:4的氨基酸404-510的氨基酸序列的CDR1、CDR2和CDR3，以及优选地在相对于CDR1的位置+15中的丝氨酸残基和/或在相对于CDR2的位置-3中的丝氨酸残基。
21.如权利要求1-20中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述VH(CD3)包含SEQ IDNO:4的氨基酸27-145的氨基酸序列的CDR1、CDR2和CDR3，所述VL(CD3)包含SEQ ID NO:6的氨基酸27-132的氨基酸序列的CDR1、CDR2和CDR3，所述VH(CLDN6)包含SEQ ID NO:4的氨基酸267-383的氨基酸序列的CDR1、CDR2和CDR3，并且所述VL(CLDN6)包含SEQ ID NO:4的氨基酸404-510的氨基酸序列的CDR1、CDR2和CDR3，并且优选地所述VL(CLDN6)包含在相对于CDR1的位置+15中的丝氨酸残基和/或在相对于CDR2的位置-3中的丝氨酸残基。
22.如权利要求1-21中任一项所述的组合物或药物制剂，其中，
23.如权利要求1-22中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述第一多肽链包含SEQID NO:4的氨基酸序列或其功能变体。
24.如权利要求1-23中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述第二多肽链包含SEQID NO:6的氨基酸序列或其功能变体。
25.如权利要求1-24中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述第一多肽链包含SEQID NO:4的氨基酸序列或其功能变体，并且所述第二多肽链包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列或其功能变体...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.组合物或药物制剂，其包含：
2.如权利要求1所述的组合物或药物制剂，其中所述第一多肽链与所述第二多肽链相互作用以形成对cd3具有特异性的结合域和对cldn6具有特异性的两个结合域。
3.如权利要求1或2所述的组合物或药物制剂，其中，
4.如权利要求1-3中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述第一多肽链和第二多肽链包含来源于免疫球蛋白的重链的恒定区1(ch1)或其功能变体和来源于免疫球蛋白的轻链的恒定区(cl)或其功能变体。
5.如权利要求1-4中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述免疫球蛋白是igg1。
6.如权利要求5所述的组合物或药物制剂，其中所述igg1是人igg1。
7.如权利要求4-6中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述第一多肽链上的vh、vl和ch1从n端到c端按以下顺序布置：
8.如权利要求4-7中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述ch1通过肽接头与所述vh(cldn6)或vl(cldn6)连接。
9.如权利要求8所述的组合物或药物制剂，其中所述肽接头包含氨基酸序列sgpgggrs(g4s)2或其功能变体。
10.如权利要求4-9中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述第二多肽链上的vh、vl和cl从n端到c端按以下顺序布置：
11.如权利要求4-10中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述cl通过肽接头与所述vh(cldn6)或vl(cldn6)连接。
12.如权利要求11所述的组合物或药物制剂，其中所述肽接头包含氨基酸序列dvpggs或其功能变体。
13.如权利要求1-12中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述vh(cldn6)和所述vl(cldn6)通过肽接头彼此连接。
14.如权利要求13所述的组合物或药物制剂，其中所述肽接头包含氨基酸序列(g4s)x或其功能变体，其中x是2、3、4、5或6。
15.如权利要求14所述的组合物或药物制剂，其中所述肽接头包含氨基酸序列(g4s)4或其功能变体。
16.如权利要求4-15中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述第一多肽链上的ch1与所述第二多肽链上的cl相互作用。
17.如权利要求1-16中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述vh(cd3)包含seq idno:4的氨基酸27-145的氨基酸序列的cdr1、cdr2和cdr3。
18.如权利要求1-17中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述vl(cd3)包含seq idno:6的氨基酸27-132的氨基酸序列的cdr1、cdr2和cdr3。
19.如权利要求1-18中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述vh(cldn6)包含seqid no:4的氨基酸267-383的氨基酸序列的cdr1、cdr2和cdr3。
20.如权利要求1-19中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述vl(cldn6)包含seqid no:4的氨基酸404-510的氨基酸序列的cdr1、cdr2和cdr3，以及优选地在相对于cdr1的位置+15中的丝氨酸残基和/或在相对于cdr2的位置-3中的丝氨酸残基。
21.如权利要求1-20中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述vh(cd3)包含seq idno:4的氨基酸27-145的氨基酸序列的cdr1、cdr2和cdr3，所述vl(cd3)包含seq id no:6的氨基酸27-132的氨基酸序列的cdr1、cdr2和cdr3，所述vh(cldn6)包含seq id no:4的氨基酸267-383的氨基酸序列的cdr1、cdr2和cdr3，并且所述vl(cldn6)包含seq id no:4的氨基酸404-510的氨基酸序列的cdr1、cdr2和cdr3，并且优选地所述vl(cldn6)包含在相对于cdr1的位置+15中的丝氨酸残基和/或在相对于cdr2的位置-3中的丝氨酸残基。
22.如权利要求1-21中任一项所述的组合物或药物制剂，其中，
23.如权利要求1-22中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述第一多肽链包含seqid no:4的氨基酸序列或其功能变体。
24.如权利要求1-23中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述第二多肽链包含seqid no:6的氨基酸序列或其功能变体。
25.如权利要求1-24中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述第一多肽链包含seqid no:4的氨基酸序列或其功能变体，并且所述第二多肽链包含seq id no:6的氨基酸序列或其功能变体。
26.如权利要求1-25中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述第一多肽和所述第二多肽中的至少一种由相比野生型编码序列进行了密码子优化和/或g/c含量增加的编码序列编码，其中所述密码子优化和/或所述g/c含量增加优选地不改变所编码的氨基酸序列的序列。
27.如权利要求1-26中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述第一多肽和所述第二多肽中的每种都由相比野生型编码序列进行了密码子优化和/或g/c含量增加的编码序列编码，其中所述密码子优化和/或所述g/c含量增加优选地不改变所编码的氨基酸序列的序列。
28.如权利要求1-27中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述rna包含取代尿苷的修饰的核苷。
29.如权利要求28所述的组合物或药物制剂，其中所述修饰的核苷选自假尿苷(ψ)、n1-甲基-假尿苷(m1ψ)和5-甲基-尿苷(m5u)。
30.如权利要求1-29中任一项所述的组合物或药物制剂，其中至少一种rna包含5’帽m27,3’-ogppp(m12’-o)apg。
31.如权利要求1-30中任一项所述的组合物或药物制剂，其中每种rna都包含所述5’帽m27,3’-ogppp(m12’-o)apg。
32.如权利要求1-31中任一项所述的组合物或药物制剂，其中至少一种rna包含5’utr，所述5’utr包含seq id no:8的核苷酸序列或与seq id no:8的核苷酸序列具有至少99％、98％、97％、96％、95％、90％、85％或80％同一性的核苷酸序列。
33.如权利要求1-32中任一项所述的组合物或药物制剂，其中每种rna都包含5’utr，所述5’utr包含seq id no:8的核苷酸序列或与seq id no:8的核苷酸序列具有至少99％、98％、97％、96％、95％、90％、85％或80％同一性的核苷酸序列。
34.如权利要求1-33中任一项所述的组合物或药物制剂，其中至少一种rna包含3’utr，所述3’utr包含seq id no:9的核苷酸序列或与seq id no:9的核苷酸序列具有至少99％、98％、97％、96％、95％、90％、85％或80％同一性的核苷酸序列。
35.如权利要求1-34中任一项所述的组合物或药物制剂，其中每种rna都包含3’utr，所述3’utr包含seq id no:9的核苷酸序列或与seq id no:9的核苷酸序列具有至少99％、98％、97％、96％、95％、90％、85％或80％同一性的核苷酸序列。
36.如权利要求1-35中任一项所述的组合物或药物制剂，其中至少一种rna包含多聚a序列。
37.如权利要求1-36中任一项所述的组合物或药物制剂，其中每种rna都包含多聚a序列。
38.如权利要求36或37所述的组合物或药物制剂，其中所述多聚a序列包含至少100个核苷酸。
39.如权利要求36-38中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述多聚a序列包含seqid no:10的核苷酸序列或由其组成。
40.如权利要求1-39中任一项所述的组合物或药物制剂，其中
41.如权利要求1-40中任一项所述的组合物或药物制剂，其中，
42.如权利要求1-41中任一项所述的组合物或药物制剂，其中，
43.组合物或药物制剂，其包含：
44.如权利要求1-43中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述第一rna包含seq idno:5的核苷酸序列或与seq id no:5的核苷酸序列具有至少99％、98％、97％、96％、95％、90％、85％或80％同一性的核苷酸序列。
45.如权利要求1-44中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述第二rna包含seq idno:7的核苷酸序列或与seq id no:7的核苷酸序列具有至少99％、98％、97％、96％、95％、90％、85％或80％同一性的核苷酸序列。
46.如权利要求1-45中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述rna是mrna。
47.如权利要求1-46中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述rna被配制为液体、被配制为固体，或者以上的组合。
48.如权利要求1-47中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述rna被配制或待配制用于注射。
49.如权利要求1-48中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述rna被配制或待配制用于静脉内给药。
50.如权利要求1-49中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述rna被配制或待配制为颗粒。
51.如权利要求50所述的组合物或药物制剂，其中所述颗粒是脂质纳米粒子(lnp)。
52.如权利要求51所述的组合物或药物制剂，其中所述lnp颗粒包括((3-羟丙基)氮亚烷基)双(壬烷-9,1-二基)双(2-辛酸丁酯)、2-[(聚乙二醇)-2000]-n,n-双十四烷基乙酰胺、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱和胆固醇。
53.如权利要求1-52中任一项所述的组合物或药物制剂，其为药物组合物，其中所述药物组合物优选地包含0.05μg/kg或更高，或者0.05μg/kg-5mg/kg，或者0.05μg/kg-500μg/kg，或者0.5μg/kg-500μg/kg，或者1μg/kg-50μg/kg，或者5μg/kg-150μg/kg，或者15μg/kg-150μg/kg剂量的编码所述第一多肽和第二多肽的rna，其中kg是指待治疗对象的kg体重。
54.如权利要求53所述的组合物或药物制剂，其中所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
55.如权利要求1-52中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述药物制剂是试剂盒。
56.如权利要求55所述的组合物或药物制剂，其中所述rna和任选地形成颗粒的组分在单独的小瓶中。
57.如权利要求55或56所述的组合物或药物制剂，其还包括用于治疗或预防癌症的组合物或药物制剂的使用说明书。
58.如权利要求1-57中任一项所述的用于药物用途的组合物或药物制剂。
59.如权利要求58所述的组合物或药物制剂，其中所述药物用途包括疾病或病症的治疗性或预防性治疗。
60.如权利要求59所述的组合物或药物制剂，其中疾病或病症的治疗性或预防性治疗包括治疗或预防癌症。
61.如权利要求59-60中任一项所述的组合物或药物制剂，其中疾病或病症的治疗性或预防性治疗还包括给予进一步的治疗。
62.如权利要求62所述的组合物或...
【专利技术属性】
技术研发人员：尤格·萨因，克里斯蒂安娜·斯塔德勒，克劳迪娅·林德曼，乌苏拉·埃林豪斯，哈亚特·巴赫马哈穆德，莱拉·菲舍尔，阿努哈尔·查图尔韦迪，加博尔·博罗斯，乔纳斯·莱因霍尔茨，谢尔盖·别索诺夫，卡塔林·卡里科，
申请(专利权)人：生物技术欧洲股份公司，
类型：发明
国别省市：
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