一种多肽或其衍生物及其在制备抗肿瘤的药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种多肽或其衍生物及其在制备治疗肿瘤的药物中的应用，属于生物技术领域。所述多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO：1所示，或SEQ ID NO：1所示氨基酸序列经替换、缺失或添加一个或几个氨基酸形成的具有靶向促进MIF蛋白降解的多肽。所述多肽衍生物为所述的多肽与细胞穿膜肽接连所形成的嵌合肽。本发明专利技术所述多肽或多肽衍生物能促进MIF蛋白降解，实现抑制肿瘤的生长和转移的作用。因此，本发明专利技术多肽及其衍生物应用于治疗和预防肿瘤的药物制备中。中。

【技术实现步骤摘要】
一种多肽或其衍生物及其在制备抗肿瘤的药物中的应用


[0001]本专利技术属于生物
，涉及一种多肽或其衍生物及其在制备抗肿瘤的药物中的应用。

技术介绍

[0002]巨噬细胞迁移抑制因子(macrophage migration inhibitory factor,MIF)是一种多功能蛋白，既可以作为细胞因子发挥促炎作用，又具有类似趋化因子的功能，调节其他促炎因子产生。MIF的一个重要特性是具有D
‑
多巴色素互变异构酶、苯丙酮酸盐互变异构酶以及硫醇蛋白氧化还原酶活性，可以催化多种生化反应。MIF是炎症反应过程中重要的调节因子，是先天性免疫应答过程中主要的上游介导物。但近年来的研究发现MIF在乳腺癌、前列腺癌、胰癌等实体肿瘤组织中的表达水平显著高于正常组织，且表达量与肿瘤的转移侵袭能力明显相关。MIF一方面直接参与肿瘤细胞的调节，另一方面通过炎症反应、免疫反应以及肿瘤微环境等间接参与肿瘤相关疾病的发展进程。随着对MIF生物学功能的深入研究，MIF逐渐被认为是治疗炎症、免疫相关疾病，乃至抗肿瘤药物发的重要靶点。全面了解MIF的结构特性、信号调节，阐明MIF在炎症、肿瘤发生发展过程中的调节作用和机制，对开发以MIF为靶点的抗炎和抗肿瘤药物具有重要意义。
[0003]MIF具有多效性的生理功能和催化活性，参与多种炎症、免疫、肿瘤等疾病的发生发展过程，这些特性使其逐渐成为抗炎和抗肿瘤药物研发的重要靶点。当前靶向MIF治疗的主要策略有两种：一类是靶向MIF酶活性的小分子抑制剂，这些抑制剂多数是通过计算机辅助药物设计(computer aided drug design,CADD)和虚拟筛选技术(virtual screening,VS)发现。当前已经发现的小分子抑制剂至少有11类，它们的作用机制主要是：
①
结合到酶活性位点，使其失去酶活性；
②
抑制互变异构反应；
③
对酶活性位点进行共价修饰；
④
抑制三聚体(具有互变异构酶活性)形成；
⑤
诱导三聚体解离。这些抑制剂的抗肿瘤活性在体外得到了初步的证实，但是这些抑制剂在酶动力学、腹腔给药、细胞毒性等方面仍需完善，它们的体内抗肿瘤活性还有待于进一步研究。另一类是靶向MIF的单克隆抗体，如BaxG03BaxB01和BaxM159，它们通过靶向MIF抑制MAPK/ERK1/2活性，降低前列腺癌细胞PC3的增殖、侵袭能力，并显著抑制肿瘤的生长。由于抗体存在半衰期短、成本高、潜在的免疫原性等问题，其开发应用受到很大的限制。虽然靶向MIF的药物研究已取得一定进展，但这些抑制剂仍存在一些不足，如活性低、效力低、特异性不高、不良反应多等。尽管目前已有多种MIF抑制剂被报道，并且在体外显示出良好的抗肿瘤作用，但至今并没有靶向MIF的药物上市，因此寻找靶向MIF药物研发的新策略具有重要意义。靶向MIF的多肽药物是目前新兴策略之一，多肽具有分子质量小、结构简单、免疫原性低或无免疫原性等特点。基于此筛选与MIF特异性结合的多肽药物，诱导MIF失活或促进其降解是有效的MIF靶向策略。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是提供一种多肽或其衍生物及其在制备抗肿瘤的药物中的应用，该
多肽或其衍生物能够促进MIF蛋白降解，抑制肿瘤细胞增殖和转移，应用于制备抗肿瘤的药物中。本专利技术提供下述技术方案。
[0005]本专利技术提供的技术方案之一是：一种靶向促进MIF蛋白降解的多肽(MA2)，所述多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO：1所示，或SEQ ID NO：1所示氨基酸序列经替换、缺失或添加一个或几个氨基酸形成的具有靶向促进MIF蛋白降解的多肽。
[0006]本专利技术提供的技术方案之二是：一种靶向促进MIF蛋白降解的多肽衍生物(PMA2)，所述多肽衍生物为所述的多肽与细胞穿膜肽接连所形成的嵌合肽，所述细胞穿膜肽连接在所述多肽的N端或者C端；所述细胞穿膜肽和多肽之间以两个甘氨酸连接。
[0007]本专利技术中，所述的细胞穿膜肽为本领域常规所述的细胞穿膜肽，只要其能辅助将所述多肽送入细胞以发挥作用即可，一般而言，所述的细胞穿膜肽为由10
‑
30个氨基酸组成的短肽分子。所述的细胞穿膜肽较佳地为Pep2多肽(HLYVSPW，其形成的嵌合肽PMA2氨基酸序列如序列表SEQ ID No.2所示)。所述的细胞穿膜肽还可以为HIV
‑
1病毒反转录激活因子(Transactivator transcription，Tat)蛋白的TAT肽(YGRKKRRQRRR)、果蝇触角同源异型蛋白的转录因子Antp肽(RQIKIWFQNRRMKWKK)、
[0008]Pep
‑
1肽(KETWWETWWTEWSQPKKKRKV)、MPG肽(GALFLGFLGAAGSTMGAWSQPKSKRKV)和RGD肽(Arg
‑
Gly
‑
Asp)中的任一种或多种。所述细胞穿膜肽较佳地连接在所述多肽的N端或者C端，更佳的是N端。
[0009]本专利技术中，所述的靶向促进MIF降解的多肽的氨基酸序列也可以是该序列经替换、缺失或添加一个或几个氨基酸形成的具有同等功能的氨基酸序列，所述的衍生物为所述多肽与细胞穿膜肽接连所形成的嵌合肽。
[0010]本专利技术提供的技术方案之三是：抗肿瘤的药物组合物，其含有所述的多肽或所述的多肽衍生物。
[0011]优选的是，还包括医学上可接受的药用载体。所述的药用载体为本领域常规药用载体，所述的药用载体可以为任意合适的生理学或药学上可接受的药物辅料。所述的药物辅料为本领域常规的药物辅料，较佳地包括药学上可接受的赋形剂、填充剂或稀释剂等。更佳地，所述的药物组合物包括0.01～99.99％的上述靶向促进MIF蛋白降解的多肽或所述多肽的衍生物，和0.01～99.99％的药用载体，所述百分比为占所述药物组合物的质量百分比。
[0012]本专利技术中，所述多肽或所述多肽衍生物可以单独作为活性成分或和其他具有抗肿瘤活性的成分一起作为活性成分。所述抗肿瘤是本领域常规的，较佳地指在存在可能的肿瘤因素时，使用后防止或降低肿瘤的产生，也指存在肿瘤病灶时，减轻肿瘤的程度，或者治愈肿瘤使之正常化，或者减缓或延迟肿瘤的进程，或者减轻肿瘤引起的症状。
[0013]本专利技术中，所述的药物组合物的给药途径是常规的多肽药物给药途径，较佳地为注射给药或口服给药。所述注射给药较佳地包括静脉注射、肌肉注射、腹腔注射、皮内注射或皮下注射等途径。所述的药物组合物为本领域常规的各种剂型，较佳地为固体、半固体或液体的形式，可以为水溶液、非水溶液或混悬液，更佳地为片剂、胶囊、颗粒剂、注射剂或输注剂等。
[0014]本专利技术中，较佳地，所述的药物组合物的施用量为有效量，所述有效量为能够缓解或延迟疾病病症进展的量。所述有效量可以以个体基础来测定，并将部分基于待治疗症状
和所寻求结果的考虑。
[0015]本专利技术提供的技术方案之四是：本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种多肽，其特征在于，所述多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO：1所示，或SEQ ID NO：1所示氨基酸序列经替换、缺失或添加一个或几个氨基酸形成的具有靶向促进MIF蛋白降解的多肽。2.一种靶向促进MIF蛋白降解的多肽衍生物，其特征在于，所述多肽衍生物为权利要求1所述的多肽与细胞穿膜肽接连所形成的嵌合肽，所述细胞穿膜肽连接在所述多肽的N端或者C端。3.如权利要求2所述的多肽衍生物，其特征在于，所述细胞穿膜肽和多肽之间以两个甘氨酸连接。4.一种药物组合物，其特征在于，其含有如权利要求1所述的多肽或权利要求2
‑
3任一项所述的多肽衍生物。5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，还包括医学上可接受的药用载体。6.如权利要求1所述的多肽、权利要求2
‑
3任一项所述的多肽衍生物或者权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔冰，余娇娇，向昱瑾，李平平，高煜桢，花芳，张晓伟，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：