一种微丸组合乌拉地尔缓释胶囊及其制备方法技术

本发明专利技术属于药品制剂技术领域，具体提供了一种乌拉地尔缓释胶囊及其制备方法。所述乌拉地尔缓释胶囊由三种微丸组成，分别是速释微丸、缓释微丸和肠溶膜控微丸，通过调整三种微丸之间的用量比例，对原料药预处理以控制粒径以及制剂处方优化等手段，实现了缓释胶囊在胃肠道长效平稳释放，提高了体内吸收水平，改善了生物利用度的目的，进而实现了每日一次的给药方式，减少了用药次数，有利于提高患者的顺应性。应性。应性。

【技术实现步骤摘要】
一种微丸组合乌拉地尔缓释胶囊及其制备方法


[0001]本专利技术属于药品制剂
，具体涉及一种微丸组合乌拉地尔缓释胶囊及其制备方法。

技术介绍

[0002]高血压是目前严重威胁人类健康的疾病之一，它是冠心病、充血性心衰和中风的主要原因，在引起肾衰竭的病因中，高血压仅次于糖尿病。目前临床应用的抗高血压药根据其作用机理主要有：肾上腺素受体阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、利尿剂等，其中以乌拉地尔、哌唑嗪为代表的新一代α
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受体阻滞剂，由于降压疗效确切，起效快，不影响心率，不良反应较少，长期使用无耐受性等特点，已被临床推荐作为抗高血压一线药，在治疗重症高血压、高血压急症及控制围术期高血压方面较传统降压药硝普钠、酚妥拉明等有着独到的优点，此类药物的研究开发具有良好的社会效益和经济效益。
[0003]乌拉地尔为苯哌嗪取代的尿嘧啶衍生物，具有外周和中枢双重的作用机制，在外周它可阻断突触后α1受体、抑制儿茶酚胺的收缩血管作用，从而降低外周血管阻力和心脏负荷；在中枢通过兴奋5
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羟色胺
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1A受体，调整循环中枢的活性，防止因交感反射引起的血压升高及心率加快。
[0004]乌拉地尔上市的剂型有注射液、缓释胶囊和缓释片，其中缓释胶囊的参比制剂有日本科研製薬株式会社1988年获批上市产品，该缓释胶囊采用两种微丸，分别是缓释微丸和乳糖微丸，采用非pH依赖透析膜技术，解决了乌拉地尔在酸中溶解度增大碱中溶解度减小而引起的胃肠道吸收问题，但随着不断深入研究发现该缓释胶囊体内吸收情况还是欠佳，释放也不够平稳和长效，只能满足每日两次给药的需求，所以临床上更需要开发出一种长效平稳释放，体内吸收更好的乌拉地尔缓释胶囊产品。

技术实现思路

[0005]本专利技术目的在于，针对现有技术的缺陷，提供了一种微丸组合乌拉地尔缓释胶囊及其制备方法，缓释胶囊由速释微丸、缓释微丸和肠溶膜控微丸组成。通过设计三种不同释药特性的含药微丸并调整三者之间用量比例，实现了缓释胶囊在胃肠道的长效平稳释放，在胃部快速起效，到肠道里可持续缓释20小时以上；通过对原料药预处理优化粒径控制，进一步提高了药物的溶出及体内的吸收利用水平，实现了每日一次给药；又通过制剂处方优化，在肠溶膜控微丸中添加pH调节剂，进一步提升了缓释胶囊的释放效果，20小时释药更加充分，且体内吸收更好，特别是优选的pH调节剂硬脂酸保证更多的药物在肠道释放，进一步提高了体内吸收水平，改善了生物利用度，更加优化了每日一次给药后的治疗效果，提高了患者用药依从性。
[0006]为实现本专利技术目的，采用以下技术方案：
[0007]本专利技术的一个目的是提供一种由三种微丸组合的乌拉地尔缓释胶囊，由速释微丸、缓释微丸、肠溶膜控微丸和胶囊壳组成，以速释微丸、缓释微丸和肠溶膜控微丸的质量
为100％计，所述速释微丸的质量含量为10％，缓释微丸的质量含量为25％
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45％，余量为肠溶膜控微丸。
[0008]进一步地，所述乌拉地尔缓释胶囊中速释微丸、缓释微丸与肠溶膜控微丸的质量比为10：25：65或10：45：45。
[0009]进一步地，所述速释微丸包含乌拉地尔、蔗糖丸芯、聚维酮和羟丙基纤维素。
[0010]进一步地，所述速释微丸包括如下质量百分含量的组分：27％
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28％乌拉地尔、62％
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65％蔗糖丸芯、2％
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3％聚维酮和6％
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7％羟丙基纤维素。
[0011]更进一步地，所述速释微丸包括如下质量百分含量的组分：27.8％乌拉地尔、62.5％蔗糖丸芯、2.8％聚维酮和6.9％羟丙基纤维素。
[0012]进一步地，所述缓释微丸包含乌拉地尔、微晶纤维素丸芯和乙基纤维素。
[0013]进一步地，所述缓释微丸包括如下质量百分含量的组分：27％
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28％乌拉地尔、62％
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64％微晶纤维素丸芯和9％
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10％乙基纤维素。
[0014]更进一步地，所述缓释微丸包括如下质量百分含量的组分：27.8％乌拉地尔、62.5％微晶纤维素丸芯和9.7％乙基纤维素。
[0015]进一步地，所述肠溶膜控微丸包含乌拉地尔、微晶纤维素、乳糖、乙基纤维素和邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯55。
[0016]进一步地，所述肠溶膜控微丸包括如下质量百分含量的组分：27％
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28％乌拉地尔、45％
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46％微晶纤维素、13％
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14％乳糖、3％
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4％乙基纤维素和9％
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10％邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯55。
[0017]进一步地，所述肠溶膜控微丸包括如下质量百分含量的组分：27.8％乌拉地尔、45.1％微晶纤维素、13.9％乳糖、3.5％乙基纤维素和9.7％邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯55。
[0018]本专利技术通过优选三种微丸的用量比例以及三种微丸所采用的辅料种类和处方量，使得乌拉地尔缓释胶囊在体外呈现一个平稳的释药，且没有突释，在肠道环境释放效果更好，12小时累计释放70％以上，20小时累计释放85％以上，实现了缓释胶囊在胃肠道的长效平稳释放，在胃部快速释药后起效，到肠道里可持续缓释20小时以上。
[0019]本专利技术缓释胶囊的释药特性取决于三种不同释药特性的含药微丸通过特定比例组合后共同作用的效果，其中速释微丸进入胃肠道就可以快速释放药物，缓释微丸对缓释胶囊释药特性起到胃肠道内释药的连贯调整作用，肠溶膜控微丸更优化了肠道内药物的后期释放效果，三种微丸协同作用保证了缓释胶囊的长效平稳的释放效果。
[0020]三种微丸的用量比例是速释微丸重量占三种微丸总重量的10％，缓释微丸重量占三种微丸总重量的25％
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45％，余量为肠溶膜控微丸；而最优的比例是速释微丸、缓释微丸与肠溶膜控微丸的重量比为10：45：45。
[0021]本专利技术速释微丸采用的蔗糖丸芯，而缓释微丸则选择的微晶纤维素丸芯，主要由其特性所决定的。溶胀性是反映微丸在有水环境下的吸水溶胀程度，采用不同丸芯的溶胀速度不同，其中蔗糖丸芯>微晶纤维素丸芯，丸芯的溶解性能对微丸制成品的溶胀速度有一定的影响，蔗糖丸芯容易吸水溶解，容易破坏微丸的骨架结构，进而影响微丸制成品，微丸很容易破碎，不具备缓释效果。而微晶纤维素丸芯本身在水中不溶解，不易破坏微丸的骨架结构，对微丸制成品影响较小，缓释效果明显，缓释微丸最终选择采用微晶纤维素丸芯。
[0022]进一步地，所述三种微丸需要对乌拉地尔原料药进行预处理并控制粒径，其中所
述速释微丸和缓释微丸中乌拉地尔的原料粒径D90为5μm
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35μm，肠溶膜控微丸中乌拉地尔原料与乳糖预处理粒径D90为5μm
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35μm。
[0023]进一步地，所述速释微丸和缓释微丸中乌拉地尔的原料粒径D90为1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种乌拉地尔缓释胶囊，其特征在于，由速释微丸、缓释微丸、肠溶膜控微丸和胶囊壳组成，以速释微丸、缓释微丸和肠溶膜控微丸的质量为100％计，所述速释微丸的质量含量为10％，缓释微丸的质量含量为25％
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45％，余量为肠溶膜控微丸；所述速释微丸包括如下质量百分含量的组分：27％
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28％乌拉地尔、62％
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65％蔗糖丸芯、2％
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3％聚维酮和6％
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7％羟丙基纤维素；所述缓释微丸包括如下质量百分含量的组分：27％
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28％乌拉地尔、62
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64％微晶纤维素丸芯和9％
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10％乙基纤维素；所述肠溶膜控微丸包括如下质量百分含量的组分：27％
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28％乌拉地尔、45％
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46％微晶纤维素、13％
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14％乳糖、3％
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4％乙基纤维素和9％
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10％邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯55；且所述速释微丸和缓释微丸中乌拉地尔的原料粒径D90为5μm
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35μm，肠溶膜控微丸中乌拉地尔原料与乳糖预处理粒径D90为5μm
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35μm。2.根据权利要求1所述的乌拉地尔缓释胶囊，其特征在于，所述速释微丸、缓释微丸与肠溶膜控微丸的质量比为10：25：65或10：45：45。3.根据权利要求1所述的乌拉地尔缓释胶囊，其特征在于，所述速释微丸和缓释微丸中乌拉地尔的原料粒径D90为15μm
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25μm，肠溶膜控微丸中乌拉地尔原料与乳糖预处理粒径D90为15μm
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25μm。4.根据权利要求1
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3任一项所述乌拉地尔缓释胶囊，其特征在于，所述三种微丸在制备过程中对乌拉地尔原料药进行预处理并控制至所需粒径，其中，速释微丸的原料药预处理是将乌拉地尔原料药研磨，并控制至所需粒径；缓释微丸的原料药预处理是将乌拉地尔原料药研磨，并控制至所需粒径；肠溶膜控微丸的原料药预处理是将乌拉地尔原料药与辅料乳糖共同研磨，并控制至所需粒径。5.根据权利要求1所述的乌拉地尔缓释胶囊，其特征在于，所述肠溶膜控微丸还包含pH调节剂，所述pH调节剂为硬脂酸、柠檬酸或富马酸中的一种或几种。6.根据权利要求5所述的乌拉地尔缓释胶囊，其特征在于，所述肠溶膜控微丸包括如下质量百分含量的组分：27％
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28％乌拉地尔、45％
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46％微晶纤维素、13％
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14％乳糖、3％
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4％乙基纤维素、2％
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3％pH调节剂和6％
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7％邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯55。7.根据权利要求5或6所述的乌拉地尔缓释胶囊，其特征在于，所述pH调节剂为硬脂酸。8.一种权利要求5
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7任一项所述的乌拉地尔缓释胶囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)、乌拉地尔速释微丸制备：
①
称取处方量的聚维酮溶于水中，得质量浓度9％
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11％聚维酮水溶液；称取处方量的羟丙基纤维素，溶于质量浓度75％
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85％的乙醇溶液中，得质量浓度为9％
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11％的羟丙基纤维素溶液；
②
将乌拉地尔原料研磨至所需粒径，得乌拉地尔粉；称取处方量的所述乌拉地尔粉和蔗糖丸芯，将乌拉地尔粉和所述聚维酮水溶液喷至蔗糖丸芯表面，得上药微丸；
③
...

【专利技术属性】
技术研发人员：张乐，韩同乐，安志远，朱明月，崔晓明，张冬雪，郝丽曼，何银红，
申请(专利权)人：石家庄四药有限公司，
类型：发明
国别省市：