一种微丸型奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种微丸型奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法，包括含药素丸、隔离层和肠溶层，其中所述含药素丸包含奥美拉唑、羧甲基壳聚糖、低取代羟丙基纤维素、粘合剂、填充剂和稳定剂；所述的奥美拉唑、羧甲基壳聚糖和低取代羟丙基纤维素的质量比为1：0.2

【技术实现步骤摘要】
一种微丸型奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物制剂
，特别涉及微丸型奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法。

技术介绍

[0002]奥美拉唑(Omeprazole)，CAS：73590
‑
58
‑
6；化学名称：5
‑
甲氧基
‑2‑
{[(4
‑
甲氧基
‑
3,5
‑
二甲基
‑2‑
吡啶基)
‑
甲基]‑
亚砜)
‑
1H
‑
苯并咪唑；分子式：C
12
H
19
N3O3S，其结构式如下所示：
[0003][0004]奥美拉唑是由瑞典Astra Zeneca公司研制开发的第一个质子泵抑制剂，是胃酸分泌的强效抑制剂。奥美拉唑的效应呈剂量相关，临床主要用于十二指肠溃疡和卓
‑
艾综合征，也可用于胃溃疡和反流性食管炎。奥美拉唑呈弱碱性，口服后在胃酸环境中很容易被破坏失效，因此，奥美拉唑的口服制剂通常会被制成肠溶制剂，肠溶衣在酸性胃液中不溶解，而在碱性肠液中溶解。目前市售剂型主要为肠溶片剂和肠溶胶囊剂。目前奥美拉唑肠溶胶囊一般为普通胶囊壳内装包肠溶衣的微丸，如果肠溶包衣技术及工艺不成熟或选用辅料质量不过关，将有可能导致成分在胃液中部分溶出或胃液渗入微丸内，使得活性成分遭到破坏而失效；又或者在肠液中肠溶微丸溶出不完全，达不到治疗效果。
[0005]目前微丸的制备技术主要有挤出滚圆法、离心造粒法、熔融法等。其中挤出滚圆法具有高效、操作简易，所得粒度分布狭窄、球粒圆整度好，表面光滑，适于进一步包衣等优点。但由于奥美拉唑本身易受到光、湿度、热、有机溶剂的影响而不稳定，且难溶于水等特点，本申请技术人员发现，在挤出滚圆造粒时，容易出现辅料不相容、散粉，所得微丸得收率低、均匀度圆整性较差，且所得肠溶丸释放不稳定，差异性较大。此外，处方中过多的辅料，使用有机溶剂等很容易导致其制剂长期保存后总杂质含量较高。
[0006]壳聚糖是天然的大分子物质，是一种碱性多糖，其难溶于水，溶于酸性溶液中，已被应用于缓释、控释制剂的研究。例如，中国专利CN202111277447.X，公开了一种奥美拉唑微球壳核肠溶胶囊，包括奥美拉唑
‑
壳聚糖微球药丸和包衣层；所述奥美拉唑
‑
壳聚糖微球药丸，包括奥美拉唑20
‑
25份、壳聚糖/乙醇溶液32
‑
48份、酪蛋白4
‑
9份、微晶纤维素20
‑
28份、山嵛酸甘油酯20
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25份、大豆卵磷脂8
‑
15份和维生素E18
‑
22份。该专利技术中采用特定比例的奥美拉唑、壳聚糖/乙醇溶液、酪蛋白、微晶纤维素、山嵛酸甘油酯、大豆卵磷脂和维生素E，通过乳化
‑
分散的工艺制备奥美拉唑壳聚糖微球药丸，虽然能解决奥美拉唑辅料相容性和稳定性的问题，但制备工艺过于复杂，不易实施。
[0007]羧甲基壳聚糖(Carboxymethyl chitosan)是壳聚糖在碱性条件下经氯乙酸羧甲
基化反应制得的一类壳聚糖衍生物，是一种特别的两性多糖，其特殊的化学结构赋予了其优良的分散性、保湿性、成膜性和增稠性等独特的生物活性，同时其还具有促进肠吸收的功能。目前羧甲基壳聚糖在医用生物材料领域得到越来越广泛的研究和应用。此外，现有研究(杨照.高分子羧甲基壳聚糖的性质及其止血和愈创功能研究.研究生毕业论文.中国海洋大学.2012)表明，羧甲基壳聚糖的溶解性和吸水溶胀性与其分子量高低有关。
[0008]结合现有技术关于奥美拉唑肠溶制剂的记载，主要存在原辅料生物相容性差，奥美拉唑不稳定，释药不稳定，处方中添加过多的辅料、有机溶剂残留等易导致其制剂总杂质含量较高等缺点。

技术实现思路

[0009]鉴于现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种微丸型的奥美拉唑肠溶胶囊，以解决现有奥美拉唑肠溶胶囊在生产过程复杂，辅料相容性差，释药过程不稳定等问题。该微丸型奥美拉唑肠溶胶囊不含有机溶剂和表面活性剂，辅料简单，微丸粒径均匀、圆整度好、表面光洁度佳、不易破碎、且释药效果稳定。
[0010]为达到上述目的，本专利技术技术人员通过对现有的制剂处方和工艺进行大量试验研究和改进，获得了如下技术方案：
[0011]一种微丸型奥美拉唑肠溶胶囊，该制剂包含含药素丸、隔离层和肠溶层，所述含药素丸包含奥美拉唑、羧甲基壳聚糖、低取代羟丙基纤维素、粘合剂、填充剂、稳定剂；其中奥美拉唑、羧甲基壳聚糖和低取代羟丙基纤维素的质量比为1：(0.2
‑
0.4)：(0.05
‑
0.25)；所述隔离层包衣材料为水溶性纤维素，隔离层包衣增重为2
‑
10％；所述肠溶层包含肠溶材料、增塑剂和润滑剂，肠溶层包衣增重为18
‑
26％。
[0012]在本专利技术中，奥美拉唑、羧甲基壳聚糖和低取代羟丙基纤维素组成以及质量比是实现技术效果的重要技术关键。本领域技术人员理解，挤出滚圆过程分为干粉混合、软材的制备、挤出、滚圆和干燥的过程。辅料组成及原辅料间的兼容性和生物相容性对挤出和滚圆所得微丸的形成及其质量有重要的影响。此外，为了避免挤出物在挤出过程中受到过大的挤出力，或挤出速度过快，导致挤出物表面缺陷不完整，因此普遍操作是加入粘合剂，增加物料之间的粘性。因此，一般制备软材中需要加入较多的溶剂，例如水、乙醇来维持物料润湿度。但过多的溶剂，特别是有机溶剂，在挤出滚圆过程中，奥美拉唑易发生变质。本方案技术人员通过大量筛选试验发现，引入具有高吸湿性的羧甲基壳聚糖，基于其分子结构中含有大量氨基、羟基，能够与水结合形成氢键，大幅度减少溶剂用量同时提高了辅料间相容性。此外，在原辅料混合过程中，羧甲基壳聚糖与辅料共同作用，将活性成分包裹在高分子网络中，在碱性肠液中吸水溶胀，可辅助促进崩解。因此，在本方案中，羧甲基壳聚糖在制备含药素丸中具有增溶润滑的作用，可以减少粘合剂和溶剂的用量，同时协同低取代羟丙基纤维素具有使微丸崩解的作用。对于本案，为达到预期的技术效果，所述羧甲基壳聚糖选自分子量为220
‑
260KD，羧化度大于85％的羧甲基壳聚糖。当分子量低于220KD，其具有较高的水溶性而不具有溶胀能力，不利于微丸的崩解；分子量高于260KD，吸水易发生迅速膨胀，且溶胀能力过大，辅料相容性下降，且阻滞释药。
[0013]更具体的，专利技术人通过大量实验发现，奥美拉唑、羧甲基壳聚糖和低取代羟丙基纤维素的质量比为1：(0.25
‑
0.35)：(0.10
‑
0.20)，优选为1：0.3：0.15时，有利于奥美拉唑稳
定，同时能保证了辅料间较好的相容性。
[0014]本专利技术中，奥美拉唑和填充剂的粒径选择是实现技术效果的重要技术关键。原料粒径较本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种微丸型奥美拉唑肠溶胶囊，包括含药素丸、隔离层和肠溶层，其中所述含药素丸包括奥美拉唑、羧甲基壳聚糖、低取代羟丙基纤维素、粘合剂、填充剂和稳定剂；在含药素丸中，奥美拉唑、羧甲基壳聚糖和低取代羟丙基纤维素的质量比为1：0.2
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0.4：0.05
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0.25；所述隔离层的包衣材料为水溶性纤维素，隔离层包衣增重为2
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10％；所述肠溶层包含肠溶材料、增塑剂和润滑剂，肠溶层包衣增重为18
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26％。2.根据权利要求1所述的一种微丸型奥美拉唑肠溶胶囊，其特征在于，所述含药素丸中奥美拉唑、羧甲基壳聚糖和低取代羟丙基纤维素的质量比为1：0.25
‑
0.35：0.10
‑
0.20。3.根据权利要求1或2所述的一种微丸型奥美拉唑肠溶胶囊，其特征在于，所述含药素丸中奥美拉唑、羧甲基壳聚糖和低取代羟丙基纤维素的质量比为1：0.3：0.15。4.根据权利要求1所述的一种微丸型奥美拉唑肠溶胶囊，其特征在于，所述含药素丸中填充剂的粒径为25μm≤D90≤100μm，更优选为40μm≤D90≤60μm。5.根据权利要求1或4所述的一种微丸型奥美拉唑肠溶胶囊，其特征在于，所述含药素丸中奥美拉唑与填充剂的质量比为1：5
‑
8，所述含药素丸中填充剂为微晶纤维素与甘露醇的混合物，微晶纤维素与甘露醇的质量比为1：23
‑
27；优选地，微晶纤维素与甘露醇的质量比为1：24
‑
26。6.根据权利要求1所述的一种微丸型奥美拉唑肠溶胶囊，其特征在于，所述含药素丸中奥美拉唑与粘合剂的质量比为1：0.01
‑
0.1，所述奥美拉唑与稳定剂的质量比为1：0.3
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1.2。7.根据权利要求6所述的一种微丸型奥美拉唑肠溶胶囊，其特征在于，所述含药素丸中粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种以上任意比例的组合，优选为羟丙基甲基纤维素；所述稳定剂选自L
‑
精氨酸、无水碳酸氢钠、无水磷酸氢二钠中的一种或两种以上任意比例的组合，优选为L
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精氨酸和无水碳酸氢钠的混合物，L
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精氨酸与无水碳酸氢钠的质量比为1：1
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3。8.根据权利要求1所述的一种微丸型奥美拉唑肠溶胶囊，其特征在于，所述肠溶层中肠溶材料、增塑剂与润滑剂的质量比为1：0....

【专利技术属性】
技术研发人员：冯文璐，邓军，靖雅笋，王如山，
申请(专利权)人：广东众生药业股份有限公司广东华南药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：