包含SFRP2拮抗剂的组合物和方法技术

本公开提供了特异性结合至SFRP2的人源化抗体及其抗原结合片段和包含此类人源化抗体或其抗原结合片段的组合物。在一些方面，所述人源化抗体或抗原结合片段可用于治疗与增加的SFRP2相关的疾病或病状，诸如癌症。在一些方面，所述抗体或抗原结合片段可用于治疗骨肉瘤。瘤。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含SFRP2拮抗剂的组合物和方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年12月11日提交的美国临时申请号63/124,345的优先权权益，所述临时申请特此以引用的方式整体并入。
[0003]对以电子方式提交的序列表的引用
[0004]随申请提交的ASCII文本文件中以电子方式提交的序列表(名称：421_497_PCT_ST25.txt；大小：27千字节；和创建日期：2021年12月8日)的内容以引用的方式整体并入本文。


[0005]本公开一般涉及人源化抗SFRP2抗体及其抗原结合片段、包含此类抗体及其抗原结合片段的组合物、制备和使用人源化抗SFRP2抗体及其抗原结合片段的方法以及治疗疾病诸如癌症的方法，所述方法包括将人源化抗SFRP2抗体及其抗原结合片段施用于有需要的受试者，任选地作为组合疗法的一部分。

技术介绍

[0006]已表明分泌型卷曲相关蛋白2(SFRP2)可促进多种癌症中的肿瘤生长，所述癌症诸如乳腺癌(Lee,J.L.等人,Breast Cancer Res Treat84(2):139
‑
49(2004)；Bhati R.等人,Am J Pathol 172(5):1381
‑
90(2008)；Fontenot,E.等人,Molecular Cancer Therapeutics 12(5):685
‑
95(2013)；Lee,J.L.等人,Breast Cancer Res Treat.100(1):49
‑
58(2006))、血管肉瘤(Bhati,R.等人,Am J Pathol.172(5):1381
‑
90(2008)；Fontenot,E.等人,Molecular Cancer Therapeutics 12(5):685
‑
95(2013))、骨肉瘤(Techavichit,P.等人,BMC Cancer 16(1):869(2016))、横纹肌肉瘤(Singh,S.等人,The American Journal of Pathology 177(4):2055
‑
66(2010))、腺泡状软组织肉瘤(Tanaka,M.等人,Cancer Res 77(4):897
‑
907(2017))、恶性神经胶质瘤(Roth,W.等人,Oncogene 19(37):4210
‑
20(2000))、多发性骨髓瘤(Oshima,T.等人,Blood 106(9):3160
‑
5(2005))、肾细胞癌(Yamamura,S.等人Mol Cancer Ther 9(6):1680
‑
7(2010))、前列腺癌(Sun,Y.等人,Oncogene 35(33):4321
‑
34(2016))、肺癌(Xiao,X.等人,Oncol Rep 34(5):2259
‑
66(2015))和黑色素瘤(Kaur,A.等人,Nature 532(7598):250
‑
4(2016))。
[0007]骨肉瘤(OS)是小儿群体中常见的原发性恶性骨肿瘤。目前的护理标准由化学疗法和手术切除肿瘤组成。然而，即使利用化学疗法，也只有三分之二的可切除疾病患者被治愈。长期生存仅发生在<30％的转移性或复发性肿瘤患者中(N.C.Institute,S.Database,Ed.(2017),vol.2017)。肺是最常见的转移部位，大约80％的转移发生在这一解剖位置(Lindsey,B.A.等人,Rheumatol Ther 4:25
‑
43(2017))。
[0008]OS患者样品中SFRP2表达水平升高与低生存率相关，并且SFRP2过表达抑制正常成骨细胞分化，促进OS特征，并有利于血管生成(Kim,H.等人,Proc Natl Acad Sci U.S.A.115:E11128
‑
E11137(2018))。功能研究揭示了SFRP2在局部人和小鼠OS细胞内的稳
定过表达显著增加了体外细胞迁移和侵袭能力，并增强了体内转移可能(Techavichit,P.等人,BMC Cancer 16:869(2016))。另外，在转移性OS细胞内敲减SFRP2显示出体外细胞迁移和侵袭能力降低，因此证实了通过SFRP2实现的关键生物表型(Techavichit,P.等人,BMC Cancer16:869(2016))。因此，SFRP2已成为骨肉瘤的潜在治疗靶点，然而，缺乏新的活性剂阻碍了三十多年来在提高生存率方面的任何进展，并且因此，迫切需要新型治疗方法(Wedekind,M.F.等人,Pediatr Blood Cancer 65:e27227(2018))。
[0009]此外，PD
‑
L1在骨肉瘤中的表达与免疫细胞浸润相关，并且已被发现与低五年无事件生存率(EFS)显著相关联(Koirala,P.等人,Sci Rep6:30093(2016))。尽管有这些发现，但在帕博利珠单抗(SARC028)的II期试验中缺乏治疗骨肉瘤的功效，其中只有5％的转移性骨肉瘤患者具有客观反应(Tawbi,H.A.等人,Lancet Oncol 18:1493
‑
1501(2017))。这些发现进一步表明急切需要新的骨肉瘤治疗方法。

技术实现思路

[0010]本公开一般涉及结合人源化抗分泌型卷曲相关蛋白2(SFRP2)的SFRP2抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与包含氨基酸序列SEQ ID NO:1、2、3或4的多肽至少90％、95％或99％相同的可变重(VH)链多肽；此外，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与包含氨基酸序列SEQ ID NO:5、6、7、8或9的多肽至少90％、95％或99％相同的可变轻(VL)链多肽。
[0011]此外，本公开一般涉及一种结合人源化抗分泌型卷曲相关蛋白2(SFRP2)的SFRP2抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含分别包含氨基酸序列SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:6的可变重(VH)链多肽和可变轻(VL)链多肽(Ab1)。
[0012]此外，本公开一般涉及一种结合人源化抗分泌型卷曲相关蛋白2(SFRP2)的SFRP2抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含分别包含氨基酸序列SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:7的可变重(VH)链多肽和可变轻(VL)链多肽(Ab2)。
[0013]此外，本公开一般涉及一种结合人源化抗分泌型卷曲相关蛋白2(SFRP2)的SFRP2抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含分别包含氨基酸序列SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:8的可变重(VH)链多肽和可变轻(VL)链多肽(Ab3)。
本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种结合人源化抗分泌型卷曲相关蛋白2(SFRP2)的SFRP2抗体或其抗原结合片段，其中所述人源化抗体或其抗原结合片段包含分别包含氨基酸序列SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:9的可变重(VH)链多肽和可变轻(VL)链多肽。2.一种结合人源化抗分泌型卷曲相关蛋白2(SFRP2)的SFRP2抗体或其抗原结合片段，其中所述人源化抗体或其抗原结合片段包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的互补决定区(CDR)H1、包含氨基酸序列SEQ ID NO:20的CDR H2、包含氨基酸序列SEQ ID NO:21的CDR H3、包含氨基酸序列SEQ ID NO:22的CDR L1、包含氨基酸序列SEQ ID NO:23的CDR L2以及包含氨基酸序列SEQ ID NO:24的CDR L3。3.一种结合人源化抗分泌型卷曲相关蛋白2(SFRP2)的SFRP2抗体或其抗原结合片段，其中所述人源化抗体或其抗原结合片段包含分别包含氨基酸序列SEQ ID NO:15和SEQ ID NO:16的重链多肽和轻链多肽。4.如权利要求1或权利要求2所述的人源化抗体或其抗原结合片段，其中所述人源化抗体或抗原结合片段包含重链恒定区和轻链恒定区。5.如前述权利要求中任一项所述的人源化抗体或其抗原结合片段，其中所述人源化抗体或抗原结合片段是单克隆抗体。6.如前述权利要求中任一项所述的人源化抗体或其抗原结合片段，其是全长抗体。7.如前述权利要求中任一项所述的人源化抗体或其抗原结合片段，其是人源化抗原结合片段。8.如前述权利要求中任一项所述的人源化抗体或其抗原结合片段，其中相对于分别包含SEQ ID NO:10和11的VH链多肽和VL链多肽的抗体或其抗原结合片段的IC50值，所述人源化抗体或其抗原结合片段具有0.7或更小的IC50值，其中所述IC50值通过ELISA测定测量。9.一种分离的多核苷酸，其包含编码如权利要求1
‑
8中任一项所述的人源化抗体或其抗原结合片段的重链可变区或重链的核酸分子。10.如权利要求9所述的分离的多核苷酸，其中所述核酸分子编码SEQ ID NO:2的VH。11.一种分离的多核苷酸，其包含编码如权利要求1
‑
8中任一项所述的人源化抗体或其抗原结合片段的轻链可变区或轻链的核酸分子。12.如权利要求11所述的分离的多核苷酸，其中所述核酸分子编码SEQ ID NO:9的VL。13.一种分离的多核苷酸，其包含编码如权利要求1
‑
8中任一项所述的人源化抗体或其抗原结合片段的重链可变区或重链和如权利要求1
‑
8中任一项所述的人源化抗体或其抗原结合片段的轻链可变区或轻链的核酸分子。14.一种分离的载体，其包含如权利要求9
‑
13中任一项所述的多核苷酸。15.一种宿主细胞，其包含(a)如权利要求9
‑
13中任一项所述的多核苷酸，(b)如权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：N，
申请(专利权)人：北卡罗来纳大学教堂山分校，
类型：发明
国别省市：