抗HER2抗体药物偶联物和抗PD-1抗体联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途制造技术

本公开涉及抗HER2抗体药物偶联物和抗PD

【技术实现步骤摘要】
抗HER2抗体药物偶联物和抗PD
‑
1抗体联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途


[0001]本公开属于医药领域，涉及抗HER2抗体抗体药物偶联物(antibody
‑
drug conjugate，ADC)联合酪氨酸激酶抑制剂在制备治疗肿瘤的药物中的用途。

技术介绍

[0002]HER2是I型跨膜酪氨酸激酶受体家族的一员，其在单体状态下基本无活性，但可与家族其他3个跨膜酪氨酸激酶成员HER1、HER3、HER4发生聚合作用，导致受体酪氨酸残基的磷酸化、启动多种信号通路(如MAPK、PI3K/Akt等)，从而促进细胞增殖和肿瘤发生发展。
[0003]以HER2为靶点的ADCs通过以下方式发挥作用，首先，ADC中的抗体特异性识别并结合靶细胞表面的HER2受体，然后通过内吞作用进入靶细胞，在胞内经分解释放出细胞毒药物，最后细胞毒药物通过破坏DNA或者作用于微管蛋白，诱导细胞的凋亡，从而发挥抗肿瘤作用。若细胞毒药物具有高透膜性，其在靶细胞内被释放后或可穿透至细胞外间隙，杀伤周围的HER2阴性细胞，该作用即被称为旁路杀伤效应。若细胞毒药物在ADC内吞发生之前被释放，也可能产生该效应。WO2020063676A公开了一类以HER2为靶点的ADCs，鉴于已经获批上市的HER
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2ADC药物Trastuzumab emtansine(TDM
‑
1)及Trastuzumab Deruxtecan(DS
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8201)在乳腺癌、胃癌治疗方面的优异效果，对WO2020063676A中的抗体药物偶联物进行适应症方面的研究具有重大意义。

技术实现思路

[0004]本公开提供一种抗HER2抗体药物偶联物和抗PD
‑
1抗体或其抗原结合片段联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途，所述抗体药物偶联物的结构如式(I)所示：
[0005][0006][0007]其中：
[0008]n为3至8，n是小数或整数；
[0009]Pc为抗HER2抗体或其抗原结合片段；
[0010]所述肿瘤为肠癌。
[0011]一些实施方案中，所述肿瘤为结肠癌或直肠癌。
[0012]一些实施方案中，所述肿瘤为HER2阳性的结肠癌或直肠癌。
[0013]一些实施方案中，所述抗HER2抗体或其抗原结合片段选自Trastuzumab，或其抗原结合片段，Pertuzumab或其抗原结合片段。
[0014]一些实施方案中，所述抗HER2抗体或其抗原结合片段为Trastuzumab或其抗原结合片段。
[0015]一些实施方案中，所述的抗体药物偶联物具有如下式所示的结构：
[0016][0017]其中，n为3至8，n是小数或整数。
[0018]可选的实施方案中，所述的抗体药物偶联物中n为6。
[0019]可选的实施方案中，所述抗PD
‑
1抗体或其抗原结合片段的轻链可变区包含分别如SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；所述的抗PD
‑
1抗体或其抗原结合片段的重链可变区包含分别如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。
[0020]一些具体实施方式中，所述抗PD
‑
1抗体或其抗原结合片段的轻链可变区分别包含如SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；重链可变区分别包含如SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。
[0021]其中，前面所述的各CDR序列如下表所示：
[0022][0023][0024]此处全文引入WO2015085847中的抗PD
‑
1抗体。
[0025]在一些实施方式中，所述抗PD
‑
1抗体或其抗原结合片段为嵌合抗体、人源化抗体、人抗体或其功能片段。一些具体实施方式中，抗PD
‑
1抗体或其抗原结合片段为人源化抗体。
[0026]在一些实施方式中，所述抗PD
‑
1抗体或其抗原结合片段为Fab，Fab
’‑
SH，Fv，scFv，(Fab
’
)2或其片段。
[0027]在一些实施方式中，所述抗PD
‑
1抗体或其抗原结合片段为IgA、IgG和IgM，例如IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。一些具体实施方式中，抗PD
‑
1抗体或其抗原结合片段包含IgG1或IgG4的重链恒定区。
[0028]在一些实施方式中，抗PD
‑
1抗体或其抗原结合片段的重链氨基酸序列如SEQ ID NO：7所示或与之具有至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％的序列同一性，轻链氨基酸序列如SEQ ID NO：8所示或之具有至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％的序列同一性。
[0029]在一些实施方式中，抗PD
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1抗体或其抗原结合片段的重链如SEQ ID NO：7所示或为其变体，所述变体在重链可变区有0
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10的氨基酸变化，例如为G44R的氨基酸变化；轻链如SEQ ID NO：8所示或为其变体，所述变体在轻链可变区有0
‑
10的氨基酸变化，例如为A43S的氨基酸变化。
[0030]抗PD
‑
1抗体的重链全长
[0031]EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYMMSWVRQAPGKGLEWVATISGGGANTYYPDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQLYYFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
[0032]SEQ ID NO：7
[本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.抗HER2抗体药物偶联物和抗PD
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1抗体或其抗原结合片段联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途，所述抗体药物偶联物的结构如式(I)所示：其中：n为3至8，n是小数或整数；Pc为抗HER2抗体或其抗原结合片段；所述肿瘤为肠癌，优选结肠癌或直肠癌，最优选HER2阳性的结肠癌或直肠癌。2.根据权利要求1所述的用途，所述抗HER2抗体或其抗原结合片段选自Trastuzumab、Pertuzumab，或其抗原结合片段；优选为Trastuzumab或其抗原结合片段。3.根据权利要求2所述的用途，所述的抗体药物偶联物具有如下式所示的结构：其中，n为3至8，n是小数或整数。4.根据权利要求1
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3任一项所述的用途，所述抗PD
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1抗体或其抗原结合片段的轻链可变区包含分别如SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；所述的抗PD
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1抗体或其抗原结合片段的重链可变区包含分别如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。5.根据权利要求1
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4任一项所述的用途，所述的抗PD
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1抗体或其抗原结合片段选自人源化抗体或其片段。6.根据权利要求4或5所述的用途，其中所述抗PD
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1抗体或其抗原结合片段包含人源IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型的重链恒定区，优选包含IgG1或IgG4同种型的重链恒定区。7.根据权利要求5所述的用途，其中所述人源化抗体的轻链可变区序列为如SEQ ID NO:10所示的序列或其变体，所述变体优选在轻链可变区有0
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10的氨基酸变化，更优选为A43S的氨基酸变化；所述人源化抗体的重链可变区序列为如SEQ ID NO:9所示的序列或其变...

【专利技术属性】
技术研发人员：傅强，林侃，施松，廖成，
申请(专利权)人：上海盛迪医药有限公司，
类型：发明
国别省市：