抗HER2抗体药物偶联物和PARP抑制剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途制造技术

本公开涉及抗HER2抗体药物偶联物和PARP抑制剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途。具体而言，本公开涉及PARP抑制剂联合抗HER2抗体药物偶联物(antibody

【技术实现步骤摘要】
抗HER2抗体药物偶联物和PARP抑制剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途


[0001]本公开属于医药领域，涉及PARP抑制剂联合抗HER2抗体药物偶联物(antibody
‑
drug conjugate，ADC)在制备抗肿瘤药物中的用途。

技术介绍

[0002]到2020年，全球癌症负担估计已上升到1,930万新病例和1,000万死亡病例。癌症是严重威胁人类健康的疾病之一，全世界有五分之一的人在一生中罹患癌症，八分之一的男性和十一分之一的女性死于这种疾病。
[0003]在所有恶性肿瘤中，胃癌发病率位居第4，而死亡率位居第3，每年有超过70万人死于胃癌。由于早期症状不典型，大部分胃癌患者就诊时已至晚期，有效治疗手段的缺乏则使其5年生存率多不超过20％，预后很差。
[0004]胆囊癌(GC)是一种罕见的恶性肿瘤，但几乎占所有胆道癌的50％。胆道癌症是高度致命的恶性肿瘤，5年生存率为17.6％(2007年至2013年)。胆囊癌因其侵袭性的肿瘤生物学特征、晚期表现、复杂的解剖位置和晚期诊断而预后较差。局部晚期和转移性疾病的治疗采用姑息性化疗。相反，通过手术切除和辅助治疗，早期阶段有可能治愈。
[0005]聚ADP核糖聚合酶
‑
1[Poly(ADP
‑
Ribose)Poly
‑
Merase
‑
1,PARP
‑
1]是PARP超家族中结构最典型、最为重要的一个异构体，是一种具有多功能的蛋白质翻译后修饰功能的核酶，其分子质量为116kDa，在DNA突变修复尤其是DNA单链断裂修复以及维持基因组稳定中扮演了重要角色。近年来，随着肿瘤分子生物学的迅速发展，PARP
‑
1与肿瘤发生发展的关系逐渐得到了阐明。PARP抑制剂的基本化学结构是氨基苯甲酰胺，目前已有大量的基础研究表明化放疗与PARP抑制剂联合能取得更强的抗肿瘤效应。
[0006]在DNA复制过程中，拓扑异构酶(TOP1)可激活PARP，协同参与损伤修复；因此，拓扑异构酶Ⅰ毒物(如伊立替康等)可促进肿瘤细胞对PARP抑制剂敏感，杀伤肿瘤细胞(Sci Transl Med.2016 Oct 26；8(362):362ps17；Clin Cancer Res.2019 Nov 15；25(22):6581
‑
6589)。
[0007]本公开提供了一种新的抗体
‑
依喜替康类似物的药物偶联物联合PARP抑制剂在制备治疗肿瘤的药物中的用途，并显示了良好的抑瘤效果。

技术实现思路

[0008]本公开提供一种包含抗体药物偶联物(例如，抗HER2抗体药物偶联物)和PARP抑制剂联合用于治疗肿瘤的方法，或联合用于制备治疗肿瘤的药物的制药用途。
[0009]本公开还提供了一种用于治疗肿瘤的抗体
‑
药物偶联物，例如治疗肿瘤的抗HER2抗体
‑
药物偶联物(例如抗HER2抗体
‑
依喜替康类似物偶联物，又例如为ADC
‑
32)，其中所述的抗体
‑
药物偶联物与PARP抑制剂联合施用。
[0010]本公开还提供了一种用于治疗肿瘤的PARP抑制剂，所述的PARP抑制剂例如选自
Fluzoparib(氟唑帕利)、Olaparib、Rucaparib、Niraparib、Talazoparib、Veliparib和Pamiparib或其可药用盐(例如为氟唑帕利或其可药用盐)，所述PARP抑制剂与抗HER2抗体药物偶联物联合施用。
[0011]一些实施方案中，抗体药物偶联物的结构如通式(Pc
‑
L
‑
Y
‑
D)所示：
[0012][0013]其中：
[0014]Y选自
‑
O
‑
(CR
a
R
b
)
m
‑
CR1R2‑
C(O)
‑
、
‑
O
‑
CR1R2‑
(CR
a
R
b
)
m
‑
、
‑
O
‑
CR1R2‑
、
‑
NH
‑
(CR
a
R
b
)
m
‑
CR1R2‑
C(O)
‑
和
‑
S
‑
(CR
a
R
b
)
m
‑
CR1R2‑
C(O)
‑
；
[0015]R
a
和R
b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基、羟基、氨基、氰基、硝基、羟烷基、环烷基和杂环基；
[0016]或者，R
a
和R
b
与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
[0017]R1选自卤素、卤代烷基、氘代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
[0018]R2选自氢原子、卤素、卤代烷基、氘代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
[0019]或者，R1和R2与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
[0020]或者，R
a
和R2与其相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
[0021]m为0至4的整数；
[0022]n为1至10，n是小数或整数；
[0023]L为接头单元；
[0024]Pc为抗体或其抗原结合片段。
[0025]一些具体实施方案中，Pc为抗HER2抗体或其抗原结合片段。
[0026]一些实施方案中，药物载量(n)的范围可以是每个抗体或其抗原结合片段(Pc)结合3至8个，4至8个，5至7个(例如，5.3至6.1个，或5.7个)细胞毒性药物，其中，n是小数或整数。
[0027]一些实施方案中，前述抗体药物偶联物具有如下的结构，
[0028]其中
‑
Y
‑
为
‑
O
‑
(CR
a
R
b
)m
‑
CR1R2‑
C(O)
‑
；
[0029]R
a
和R
b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素或烷基；
[0030]R1为C3‑7环烷基烷基或C3‑7环烷基；
[0031]R2选自氢原子、卤代烷基或C3‑7环烷基；优选氢原子；
[0032]或者，R1和R2与其相连接的碳原子一本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.抗HER2抗体药物偶联物和PARP抑制剂联合在制备治疗癌症的药物中的用途，所述抗体药物偶联物的结构如通式(Pc
‑
L
‑
Y
‑
D)所示：其中：Y选自
‑
O
‑
(CR
a
R
b
)
m
‑
CR1R2‑
C(O)
‑
、
‑
O
‑
CR1R2‑
(CR
a
R
b
)
m
‑
、
‑
O
‑
CR1R2‑
、
‑
NH
‑
(CR
a
R
b
)
m
‑
CR1R2‑
C(O)
‑
和
‑
S
‑
(CR
a
R
b
)
m
‑
CR1R2‑
C(O)
‑
；R
a
和R
b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基、羟基、氨基、氰基、硝基、羟烷基、环烷基和杂环基；或者，R
a
和R
b
与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基；R1选自卤素、卤代烷基、氘代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、杂环基、芳基或杂芳基；R2选自氢原子、卤素、卤代烷基、氘代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或者，R1和R2与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基；或者，R
...

【专利技术属性】
技术研发人员：施松，王泉人，邓蓉，廖成，
申请(专利权)人：上海盛迪医药有限公司，
类型：发明
国别省市：