培养免疫细胞的方法技术

本公开提供了在包含至少约30mM到至少约100mM钾离子的培养基中培养TIL的方法。在一些方面，相对于CD4

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】培养免疫细胞的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求以下美国临时申请的优先权和权益：于2020年11月23日提出的美国临时申请No.63/198,933；于2021年2月5日提出的美国临时申请No.63/146,477；于2021年2月25日提出的美国临时申请No.63/153,922；于2021年3月23日提出的美国临时申请No.63/165,023；于2021年3月29日提出的美国临时申请No.63/167,592；于2021年4月28日提出的美国临时申请No.63/181,218；和于2021年10月28日提出的美国临时申请No.63/273,138；所述美国临时申请中每一者的全文皆以引用的方式并入本文中。
[0003]以电子方式提交的序列表的引用
[0004]与本申请一起提出的呈ASCII文本格式以电子方式提交的序列表的内容(名称：4385_043PC07_Seqlisting_ST25.txt，大小：1,999字节；以及创建日期：2021年11月23日)以引用的方式整体并入本文中。
专利

[0005]本公开涉及包含肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的组合物和培养细胞的方法。在一些方面，本文所公开的方法优先促进寡克隆或多克隆肿瘤反应性(例如肿瘤特异性)干细胞样T细胞(例如特征在于低分化的TIL)的富集。使用本文所公开方法培养的细胞可用于多种细胞疗法，包括(但不限于)过继性细胞疗法，例如自体T细胞疗法。

技术介绍

[0006]使用免疫治疗策略已展示在治疗某些类型的晚期癌症方面有相当大的临床功效。然而，尽管取得了显著成功，但绝大多数患有晚期癌症的患者仍无法受益于免疫疗法治疗，最终将屈服于其疾病。细胞治疗技术(例如过继性细胞疗法，包括嵌合抗原受体(CAR)和工程化TCR T细胞)的关键限制是缺乏适宜的肿瘤靶，这可能导致在患有已用例如CAR T细胞治疗的实体癌的患者中无法观察到广泛的临床反应。
[0007]已经在调介晚期癌症患者的临床反应方面取得一定成功的另一方法是分离、扩增和输注自体肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。TIL是异质的，具有可变的肿瘤反应性和不相关或抑制性T细胞组成。肿瘤反应性群体通常对抗原高度敏感，导致细胞产物处于前功能障碍状态且功能受限。
[0008]已发现培养和扩增TIL的传统方法导致TIL的终末分化，从而导致TIL在转移到患者后的持久性较差。参见例如Rosenberg等人，Clinical Cancer Research 17(13):4550
‑
557(2011)。另外，目前从肿瘤片段扩增异质TIL群体的方法产生具有降低的多克隆性并损失许多肿瘤优势T细胞克隆的TIL群体(参见例如Poschke等人，Clin.Cancer Res.(2020)，其全文皆以引用的方式并入本文中)。因此，产生这类TIL源性输注产物通常会导致肿瘤特异性T细胞在扩增期间损失，和不同分化状态下免疫细胞的不确定混合，这在根除实体瘤方面是无效的。为了进行治愈，需要具有增强的自我更新干细胞/效应物性质的TIL。另外，尚未阐述获得具有高水平的克隆多样性的低分化TIL的扩增群体的方法，所述低分化TIL保留
进一步分裂并靶向和杀伤癌细胞的能力。
[0009]迄今为止，这些和其它关键限制已剥夺使用TIL作为有效治疗剂的用途，这使得难以获得足够数量的肿瘤反应性TIL用于T细胞疗法。因此，业内仍需要制备TIL组合物的改良方法和使用所述组合物的疗法。

技术实现思路

[0010]本公开的一些方面是关于离体或体外培养肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的方法，所述方法包括将异质TIL群体放置于包含浓度为约30mM到约100mM的钾离子的代谢重编程培养基(“MRM”)中。在一些方面，异质TIL群体在放置于MRM中后富集CD8
+
TIL。
[0011]本公开的一些方面是关于增加CD8
+
TIL的数量或百分比的离体或体外方法，所述方法包括在包含浓度为约30mM到约100mM的钾离子的MRM中培养异质TIL群体。
[0012]本公开的一些方面是关于制备CD8
+
富集的TIL群体的方法，所述方法包括在包含浓度为约30mM到约100mM的钾离子的MRM中离体或体外培养异质TIL群体。
[0013]在一些方面，异质TIL群体包含CD4
+
TIL和CD8
+
TIL。在一些方面，异质TIL群体从获自受试者的一个或多个肿瘤样品获得。在一些方面，肿瘤样品经受初始TIL培养。在一些方面，初始TIL培养包括在MRM中培养肿瘤样品。
[0014]在一些方面，MRM在初始TIL培养期间还包含IL
‑
2。在一些方面，MRM在初始TIL培养期间还包含IL
‑
7、IL
‑
15、IL
‑
21或它们的任何组合。在一些方面，MRM在初始TIL培养期间包含IL
‑
2和IL
‑
21。在一些方面，初始TIL培养持续至少约14
‑
19天。在一些方面，初始TIL培养持续至少约11天。在一些方面，初始TIL培养持续至少约14天。在一些方面，与初始TIL培养前CD8
+
TIL对非CD8
+
TIL的比例相比，在初始TIL培养后CD8
+
TIL对非CD8
+
TIL的比例增加。在一些方面，在初始TIL培养后刺激TIL。在一些方面，通过将TIL与CD3激动剂和/或CD28激动剂一起培养来刺激TIL。
[0015]在一些方面，肿瘤样品包含肿瘤活体组织切片。在一些方面，将肿瘤样品在培养之前片段化。在一些方面，使肿瘤样品在培养之前解离。
[0016]在一些方面，在培养异质TIL群体后，群体中至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％或至少约80％的TIL是CD8
+
TIL。在一些方面，在培养异质TIL群体后，群体中至少约50％的TIL是CD8
+
TIL。
[0017]在一些方面，MRM还包含钠离子、钙离子、葡萄糖或它们的任何组合。
[0018]在一些方面，MRM还包含细胞扩增剂。在一些方面，细胞扩增剂包括GSK3B抑制剂、ACLY抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂或它们的任何组合。在一些方面，PI3K抑制剂包括LY294002、匹替利司(pictilisib)、CAL101、IC87114或它们的任何组合。在一些方面，AKT抑制剂包括MK2206、A443654、AKTi
‑
VIII或它们的任何组合。
[0019]在一些方面，钾离子的浓度为至少约30mM、至少约35mM、至少约40mM、至少约45mM、至少约50mM、至少约55mM、至少约60mM、至少本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种离体或体外培养肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的方法，所述方法包括将异质TIL群体放置于包含浓度为约30mM到约100mM的钾离子的代谢重编程培养基(“MRM”)中。2.如权利要求1所述的方法，其中所述异质TIL群体在放置于所述MRM中后富集CD8
+
TIL。3.一种增加CD8
+
TIL的数量或百分比的离体或体外方法，所述方法包括在包含浓度为约30mM到约100mM的钾离子的MRM中培养异质TIL群体。4.一种制备CD8
+
富集的TIL群体的方法，所述方法包括在包含浓度为约30mM到约100mM的钾离子的MRM中离体或体外培养异质TIL群体。5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述异质TIL群体包含CD4
+
TIL和CD8
+
TIL。6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述异质TIL群体从获自受试者的一个或多个肿瘤样品获得。7.如权利要求6所述的方法，其中所述肿瘤样品经受初始TIL培养。8.如权利要求7所述的方法，其中所述初始TIL培养包括在所述MRM中培养所述肿瘤样品。9.如权利要求8所述的方法，其中所述MRM在所述初始TIL培养期间还包含IL
‑
2。10.如权利要求9所述的方法，其中所述MRM在所述初始TIL培养期间还包含IL
‑
7、IL
‑
15、IL
‑
21或它们的任何组合。11.如权利要求8至10中任一项所述的方法，其中所述MRM在所述初始TIL培养期间包含IL
‑
2和IL
‑
21。12.如权利要求7至11中任一项所述的方法，其中所述初始TIL培养持续至少约14
‑
19天。13.如权利要求7至12中任一项所述的方法，其中所述初始TIL培养持续至少约14天。14.如权利要求7至13中任一项所述的方法，其中与所述初始TIL培养前CD8
+
TIL对非CD8
+
TIL的比例相比，在所述初始TIL培养后CD8
+
TIL对非CD8
+
TIL的比例增加。15.如权利要求7至14中任一项所述的方法，其中在所述初始TIL培养后刺激所述TIL。16.如权利要求15所述的方法，其中通过将所述TIL与CD3激动剂和/或CD28激动剂一起培养来刺激所述TIL。17.如权利要求6至16中任一项所述的方法，其中所述肿瘤样品包含肿瘤活体组织切片。18.如权利要求6至17中任一项所述的方法，其中将所述肿瘤样品在培养之前片段化。19.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其中在培养所述异质TIL群体后，所述群体中的所述TIL的至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％或至少约80％是CD8
+
TIL。20.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中在培养所述异质TIL群体后，所述群体中的所述TIL的至少约50％是CD8
+
TIL。21.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述MRM还包含钠离子、钙离子、葡萄糖或它们的任何组合。22.如权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述MRM还包含细胞扩增剂。23.如权利要求22所述的方法，其中所述细胞扩增剂包括GSK3B抑制剂、ACLY抑制剂、
PI3K抑制剂、AKT抑制剂或它们的任何组合。24.如权利要求23所述的方法，其中所述PI3K抑制剂包括LY294002、匹替利司、CAL101、IC87114或它们的任何组合。25.如权利要求24所述的方法，其中所述AKT抑制剂包括MK2206、A443654、AKTi
‑
VIII或它们的任何组合。26.如权利要求3至25中任一项所述的方法，其中钾离子的浓度为至少约30mM、至少约35mM、至少约40mM、至少约45mM、至少约50mM、至少约55mM、至少约60mM、至少约65mM、至少约70mM、至少约75mM、至少约80mM、至少约85mM、至少约90mM、至少约95mM或至少约100mM。27.如权利要求3至26中任一项所述的方法，其中钾离子的浓度为约30mM到约100mM、约30mM到约90mM、约30mM到约80mM、约30mM到约70mM、约30mM到约60mM、约30mM到约50mM、约40mM到约100mM、约40mM到约90mM、约40mM到约80mM、约40mM到约70mM、约40mM到约60mM或约40mM到约50mM。28.如权利要求1至27中任一项所述的方法，其中钾离子的浓度为约40mM到约90mM。29.如权利要求1至28中任一项所述的方法，其中钾离子的浓度为约50mM到约90mM。30.如权利要求1至29中任一项所述的方法，其中钾离子的浓度为约50mM到约80mM。31.如权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述MRM还包含钠离子。32.如权利要求31所述的方法，其中所述钠离子的浓度为约25mM到约100mM。33.如权利要求31或32所述的方法，其中所述钠离子的浓度为约30mM到约40mM、约30mM到约50mM、约30mM到约60mM、约30mM到约70mM、约30mM到约80mM、约40mM到约50mM、约40mM到约60mM、约40mM到约70mM、约40mM到约80mM、约50mM到约55mM、约50mM到约60mM、约50mM到约65mM、约50mM到约70mM、约50mM到约75mM、约50mM到约80mM、约55mM到约60mM、约55mM到约65mM、约55mM到约70mM、约55mM到约75mM、约55mM到约80mM、约60mM到约65mM、约60mM到约70mM、约60mM到约75mM、约60mM到约80mM、约70mM到约75mM、约70mM到约80mM或约75mM到约80mM。34.如权利要求31至33中任一项所述的方法，其中所述钠离子的浓度为约30mM、约35mM、约40mM、约45mM、约50mM、约55mM、约60mM、约65mM、约70mM、约75mM或约80mM。35.如权利要求31至34中任一项所述的方法，其中所述钠离子的浓度为约55mM。36.如权利要求31至35中任一项所述的方法，其中所述钠离子的浓度为约60mM。37.如权利要求31至36中任一项所述的方法，其中所述钠离子的浓度为约65mM。38.如权利要求1至37中任一项所述的方法，其中所述MRM还包含葡萄糖。39.如权利要求38所述的方法，其中葡萄糖的浓度大于约10mM。40.如权利要求38或39所述的方法，其中葡萄糖的浓度为约10mM到约25mM、约10mM到约20mM、约15mM到约25mM、约15mM到约20mM、约15mM到约19mM、约15mM到约18mM、约15mM到约17mM、约15mM到约16mM、约16mM到约20mM、约16mM到约19mM、约16mM到约18mM、约16mM到约17mM、约17mM到约20mM、约17mM到约19mM或约17mM到约18mM。41.如权利要求38至40中任一项所述的方法，其中葡萄糖的浓度为约10mM、约11mM、约12mM、约13mM、约14mM、约15mM、约16mM、约17mM、约18mM、约19mM、约20mM、约21mM、约22mM、约23mM、约24mM或约25mM。42.如权利要求1至41中任一项所述的方法，其中所述MRM还包含钙离子。
43.如权利要求42所述的方法，其中钙离子的浓度大于约0.4mM。44.如权利要求42或43所述的方法，其中钙离子的浓度为约0.4mM到约2.5mM、约0.5mM到约2.0mM、约1.0mM到约2.0mM、约1.1mM到约2.0mM、约1.2mM到约2.0mM、约1.3mM到约2.0mM、约1.4mM到约2.0mM、约1.5mM到约2.0mM、约1.6mM到约2.0mM、约1.7mM到约2.0mM、约1.8mM到约2.0mM、约1.2mM到约1.3mM、约1.2mM到约1.4mM、约1.2mM到约1.5mM、约1.2mM到约1.6mM、约1.2mM到约1.7mM、约1.2mM到约1.8mM、约1.3mM到约1.4mM、约1.3mM到约1.5mM、约1.3mM到约1.6mM、约1.3mM到约1.7mM、约1.3mM到约1.8mM、约1.4mM到约1.5mM、约1.4mM到约1.6mM、约1.4mM到约1.7mM、约1.4mM到约1.8mM、约1.5mM到约1.6mM、约1.5mM到约1.7mM、约1.5mM到约1.8mM、约1.6mM到约1.7mM、约1.6mM到约1.8mM或约1.7mM到约1.8mM。45.如权利要求42至44中任一项所述的方法，其中钙离子的浓度为约1.0mM、约1.1mM、约1.2mM、约1.3mM、约1.4mM、约1.5mM、约1.6mM、约1.7mM、约1.8mM、约1.9mM或约2.0mM。46.如权利要求1至45中任一项所述的方法，其中所述MRM包含约40mM到约90mM钾离子和(i)约40mM到约80mM钠离子；(ii)约10mM到约24mM葡萄糖；(iii)约0.5mM到约2.8mM钙离子；或(iv)(i)
‑
(iii)的任何组合。47.一种扩增从人类受试者获得的TIL的方法，所述方法包括：a.在初始TIL培养基中培养所述TIL；b.在二次TIL培养基中培养所述TIL；c.在第三(或最终)TIL培养基中培养所述TIL，其中所述初始TIL培养基、所述二次TIL扩增培养基和/或所述第三TIL扩增培养基是MRM。48.如权利要求47所述的方法，其中所述初始TIL培养基和所述二次TIL扩增培养基是高血钾性的且所述第三TIL扩增培养基不是高血钾性的。49.如权利要求47或48所述的方法，其中所述初始TIL培养基还包含IL
‑
2。50.如权利要求49所述的方法，其中所述初始TIL培养基还包含IL
‑
21。51.如权利要求47至50中任一项所述的方法，其中所述初始TIL培养基还包含T细胞补充物、血清替代物、谷氨酰胺、谷氨酰胺取代物(例如Glutamax(L
‑
丙氨酸
‑
L
‑
谷氨酰胺))、非必需氨基酸、抗生素(例如青霉素、链霉素或二者)、抗真菌剂(例如FUNGIN
TM
)和/或丙酮酸钠。52.如权利要求47至51中任一项所述的方法，其中将所述TIL在所述初始TIL培养基中培养至少约1周、至少约2周或至少约3周。53.如权利要求47至52中任一项所述的方法，其中在所述初始TIL培养基中培养所述TIL直到所述初始培养物中的细胞产量达到至少约1
×
105个、至少约2
×
105个、至少约3
×
105个、至少约4
×
105个、至少约5
×
105个、至少约6
×
105个、至少约7
×
105个、至少约8
×
105个、至少约9
×
105个、至少约1
×
106个、至少约2
×
106个、至少约3
×
106个、至少约4
×
106个、至少约5
×
106个、至少约6
×
106个、至少约7
×
106个、至少约8
×
106个、至少约9
×
106个或至少约10
×
106个细胞/片段。
54.如权利要求47至53中任一项所述的方法，其中在(b)中的所述二次TIL培养基中或之前，用CD3激动剂、CD28激动剂或二者刺激所述TIL。55.如权利要求47至54中任一项所述的方法，其中在所述二次TIL培养基中或之前，用CD27激动剂进一步刺激所述TIL。56.如权利要求47至55中任一项所述的方法，其中在所述二次TIL培养基中或之前，用4
‑
1BB激动剂进一步刺激所述TIL。57.如权利要求53至56中任一项所述的方法，其中在所述刺激后，将所述TIL培养至少约7天、至少约8天、至少约9天、至少约10天、至少约11天、至少约12天、至少约13天、至少约14天、至少约15天、至少约16天、至少约17天、至少约18天、至少约19天、至少约20天、至少约21天、至少约22天、至少约23天、至少约24天、至少约25天或至少约26天。58.如权利要求47至57中任一项所述的方法，其中在所述二次培养基中培养所述TIL直到细胞产量达到至少约1
×
107个、至少约2
×
107个、至少约3
×
107个、至少约4
×
107个、至少约5
×
107个、至少约6
×
107个、至少约7
×
107个、至少约8
×
107个、至少约9
×
107个、至少约10
×
107个、至少约11
×
107个、至少约12
×
107个、至少约13
×
107个、至少约14
×
107个、至少约15
×
107个、至少约16
×
107个、至少约17
×
107个、至少约18
×
107个、至少约19
×
107个或至少约20
×
107个细胞。59.如权利要求47至58中任一项所述的方法，其中在所述第三TIL培养基中，用CD3激动剂、CD28激动剂、CD27激动剂和/或4
‑
1BB激动剂刺激所述TIL。60.如权利要求59所述的方法，其中所述第三TIL培养基不是高血钾性的。61.如权利要求59或60所述的方法，其中将所述TIL在所述第三TIL培养基中培养至少约7天、至少约8天、至少约9天、至少约10天、至少约11天、至少约12天、至少约13天、至少约14天、至少约15天、至少约16天、至少约17天、至少约18天、至少约19天、至少约20天或至少约21天。62.一种增加肿瘤反应性TIL的方法，所述方法包括：a.将一个或多个肿瘤片段在初始TIL培养基中培养长达约14到19天，所述初始TIL培养基是高血钾性的并包含IL
‑
2和任选地IL
‑
21，由此从所述肿瘤片段获得TIL；b.在添加(i)CD3激动剂和(ii)CD28激动剂、CD27激动剂、4
‑
1BB激动剂或它们的任何组合后，将所述TIL在二次TIL培养基中培养约7天到至少约14天，所述二次TIL培养基是高血钾性的；c.在添加(i)CD3激动剂和(ii)CD28激动剂、CD27激动剂、4
‑
1BB激动剂或它们的任何组合后，将所述TIL在第三TIL培养基中培养约14天到至少约21天，所述第三TIL培养基不是高血钾性的。63.如权利要求1至62中任一项所述的方法，其中相对于在不是高血钾性的对照培养基中培养后TIL群体中的TCF7表达，所述TIL在所述MRM中培养后展现增加的TCF7表达。64.如权利要求1至63中任一项所述的方法，其中相对于在不是高血钾性的对照培养基中培养后CD8
+
CD62L
+
TIL的比例，所述TIL群体在所述MRM中培养后包含增加的CD8
+
CD62L
+
TIL比例。65.如权利要求1至64中任一项所述的方法，其中相对于在不是高血钾性的对照培养基中培养后CD8
+
PD1
+
TIL的比例，所述TIL群体在所述MRM中培养后包含增加的CD8
+
PD1
+
TIL比
例。66.一种免疫细胞的组合物，所述组合物包含如权利要求1至65中任一项所述的方法培养的一个或多个CD8
+
TIL。67.如权利要求66所述的组合物，其中所述免疫细胞的至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％或至少约80％是CD8
+
TIL。68.一种包含免疫细胞群的组合物，其中所述免疫细胞的至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％或至少约80％是CD8
+
TIL。69.如权利要求66至68中任一项所述的组合物，其中所述细胞的至少约50％是CD8
+
TIL。70.如权利要求66至69中任一项所述的组合物，其中相对于在不是高血钾性的对照培养基中培养后免疫细胞群中的TCF7表达，所述细胞在所述MRM中培养后展现增加的TCF7表达。71.如权利要求66至70中任一项所述的组合物，其中所述免疫细胞的至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％或至少约75％是CD8
+
/CD62L
+
TIL。72.如权利要求66至71中任一项所述的组合物，其中在所述初始TIL培养结束时获得的所述CD8
+
TIL的至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％或至少约50％是PD1
+
。73.如权利要求66至72中任一项所述的组合物，其中在所述初始TIL培养结束时获得的所述CD8
+
TIL的至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％或至少约50％是CD39
+
。74.如权利要求66至73中任一项所述的组合物，其中所述CD8
+
TIL的至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％或至少约50％是CD27
+
。75.如权利要求66至74中任一项所述的组合物，其中所述CD8
+
TIL的至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％或至少约50％是CD28
+
。76.如权利要求66至75中任一项所述的组合物，其中在所述初始TIL培养结束时获得的所述CD8
+
TIL的至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％或至少约50％是PD1
+
CD39
+
。77.如权利要求66至76中任一项所述的组合物，其中在所述初始TIL培养结束时获得的所述CD8
+
TIL的至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％或至少约50％是PD1
+
CD27
+
。78.如权利要求66至77中任一项所述的组合物，其中所述CD8
+
TIL的至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％或至少约50％是CD27
+
CD62L
+
。79.如权利要求66至78中任一项所述的组合物，其中在所述初始TIL培养结束时获得的
所述CD8
+
TIL的至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％或至少约50％是CD27
+
CD28
+
CD103
+
PD1
+
TCF7
+
。80.如权利要求66至79中任一项所述的组合物，所述组合物包含至少约2
×
106个、至少约3
×
106个、至少约4
×
106个、至少约5
×
106个、至少约6
×
106个、至少约7
×
106个、至少约8
×
106个、至少约9
×
106个或至少约1
×
107个细胞。81.如权利要求66至80中任一项所述的组合物，所述组合物包含至少约1<...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：莱尔免疫制药公司，
类型：发明
国别省市：