一种阿扑西林.乙醇合物结晶体及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种新型抗生素－－阿扑西林.乙醇合物结晶体，该结晶体在用波长λ＝１．５４埃的铜Ｋａ射线照射下所获得的粉末Ｘ射线衍射图中，在晶面距离ｄ＝１０．８０±０．１，７．８０±０．１，５．５±０．１，５．３６±０．１和４．６３±０．１，４．２６±０．１埃处显示出主峰。本发明专利技术的阿扑西林.乙醇合物结晶体与现有的阿扑西林相比，具有显著的稳定性。本发明专利技术还提供的一种阿扑西林.乙醇合物结晶体的制备方法，该方法是将阿扑西林无定型粉末溶于乙醇与水的混合溶剂中，通过溶解、析晶、抽滤，滤饼用混合溶剂洗涤，然后真空干燥得产品。本发明专利技术的制备方法操作简单、效率高，是一种对阿扑西林化合物进行改进、以提高其稳定性的好方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种药品，尤其涉及一种药品的新型结晶体，更具体是 涉及一种新型抗生素一阿朴西林.乙醇合物结晶体。本专利技术还涉及一种 阿朴西林 乙醇合物结晶体的制备方法。
技术介绍
阿朴西林化学名称(2S, 5R, 6R))-6--2-(4-羟基苯基) 乙酰胺基]-3, 3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环〔3.2.0〕庚烷-2-羧酸，又名为甲基-天冬酰 基-羟氨苄青霉素，结构式为是日本Tanabe Seiyaku于1987年7月研发。阿朴西林是新一代广谱半 合成青霉素类抗生素，处于世界领先地位，1990年该药品在日本首次 上市，后来在美国、意大利、葡萄牙、欧洲、东南亚包括中国香港等几 十个国家广泛临床应用。阿朴西林是青霉素类药物中对绿脓杆菌作用最强的抗生素，对常见 致病菌的作用强度比美洛西林、阿洛西林、羧氨节青霉素、替卡西林等 药强，亦优于第I 、 n、 m常见头孢类抗生素。阿朴西林具有如下特点1.具有溶菌性作用，对PBP-2有较高的特异亲和性、血清蛋白结 合率低；2. 血中半衰期在青霉素类抗生素中比较长，并具有较高的血药浓 度及较大的AUC值；3. 在体液及组织中分布浓度高；4. 临床效果优良，尤其是对呼吸系统感染、耳鼻科感染、腹膜炎 等疗效显著，对小儿和高龄者也有很好的疗效，特别是对小儿的有效率 为90%以上。5. 副作用少而且轻微。6. 由于化学结构上引入了氨基酸，从而改善了生物体内动态，扩 大了抗菌谱，增强了抗菌作用。阿朴西林的合成方法最早见于美国专利US4063609, 由该方法获得的阿朴西林是冷冻千燥无定型粉末，该粉末多孔疏松，表面积大，稳 定性差，易分解变色，因此对产品包装、储存、运输等条件要求苛刻， 作为药物特别是抗菌药在使用上存在很多问题。为了解决这些问题，欧 洲专利EP0261823提出了一种阿朴西林三水合物及其制备方法，据国外 报道，阿朴西林三水合物与阿朴西林冷冻干燥粉末相比，稳定性虽得到 了较大的改善，但由于含水量较高，阿朴西林三水合物在长期放置过程 中还是不够稳定。化合物的固体状态存在不同的分子排列方式，从而表现为无定型或 定型化合物，而定型的化合物又可有不同的晶型，采用不同的溶剂还可 以得到不同的结.晶体。化合物不同的固体状态具有不同的性质，如熔点、 溶解度、溶出速率、密度和硬度等，从而影响其稳定性或生物利用度。
技术实现思路
为克服以上存在的问题，本专利技术的目的是提出一种新的阿朴西林 乙醇合物的结晶体，该结晶体具有很好的稳定性，有利于产品的包装、 运输和储存。本专利技术的另一个目的是提出一种上述阿朴西林'乙醇合物结晶体的 制备方法。为实现以上第一个目的，本专利技术的阿朴西林.乙醇合物结晶体，特点是，该结晶体具有如下所示的结构式，在用波长入=1. 54埃的铜Ka 射线照射下所获得的粉末X射线衍射图中，在晶面距离d=10.80±0.1, 7. 80 ±0.1, 5. 5 ±0.1, 5. 36 ±0.1和4. 63 ±0.1, 4. 26 ± 0. 1埃处显示 出主峰，上述阿朴西林 乙醇合物结晶体，若将表示晶面距离为4. 57埃的 峰强度定为100,上述主峰的相对强度不小于10。上述阿朴西林 乙醇合物结晶体，其乙醇含量为结晶体质量的 3%-10%。本专利技术的阿朴西林 乙醇合物结晶体比现有的阿朴西林具有显著 的稳定性，在通常湿度或者湿度高的条件下十分稳定，在使用上可降低 对产品包装、储存、运输条件的要求，方便产品的使用。为实现以上第二个目的，本专利技术还纟是供一种阿朴西林.乙醇合物结 晶体的制备方法，该方法是将阿朴西林无定型粉末溶于乙醇与水的混合 溶剂中，通过溶解、搅拌析晶、抽滤，滤饼用混合溶剂洗涤，然后真空 干燥得产品；混合溶剂中乙醇与水的体积比优选为4 : l一l : 4,溶解 温度优选为20-40°C。上述制备方法的析晶可以是阿朴西林无定型粉末溶解于混合溶剂 后直接搅拌析晶。上述制备方法的析晶还可以是阿朴西林无定型粉末溶解于混合溶剂后，滴加纯乙醇溶液，再搅拌析晶。上述混合溶剂中乙醇与水的体积比优选为4:1,溶解温度优选为30-35°C。上述每公斤阿朴西林无定型粉末溶解在2-20升混合溶剂中。 本专利技术阿朴西林-乙醇合物结晶体的制备方法，操作简单、效率高，是一种对阿朴西林化合物进行改进、以提高其稳定性的好方法。附图说明图1是本专利技术阿朴西林 乙醇合物结晶体的粉末X射线衍射图。 图2是本专利技术阿朴西林 乙醇合物结晶体差示扫描量热分析图。具体实施例方式实施例1在100ml反应瓶中加入无定形阿朴西林10克(由美国专利 US4063609方法获得)和50ml体积比为乙醇:水=4 : 1的混合溶剂中， 在35。C下搅拌溶解60分钟，使结晶析出，抽滤使结晶体与混合溶剂分 离，滤饼用20ml上述体积比的混合溶剂洗涤，在温度为40。C下真空干 燥24小时，得到产品8克，收得率为80% (重量收率)。产品为白色到 类白色结晶性粉末，采用HPLC法测得产品的纯度为99. 3%,乙醇含量 为5%。 实施例2在100ml反应瓶中加入无定形阿朴西林10克(由美国专利 US4063609方法获得)和40ml体积比为乙醇水=1 : 1的混合溶剂中， 搅拌溶解，室温下滴加纯乙醇60ml,搅拌析晶，抽滤使结晶体与混合 溶剂分离，滤饼用20ml体积比为乙醇水=4 : 1的混合溶剂洗涤，在 温度为4(TC下真空干燥24小时，得到产品8. 5克，收得率为85% (重 量收率)。产品为白色到类白色结晶性粉末，采用HPLC法测得产品的纯 度为99. 2%,乙醇含量为5. 2%。7产品晶型测定将上述实施例1、 2得到的阿朴西林'乙醇合物结晶体用波长入 -1. 54埃的铜的K a射线所获得的粉末X射线进行衍射分析和差示扫描 量热分析，得到的图谱如图1、 2所示。由图l可以看出阿朴西林.乙醇合物结晶体在晶面距离d=10. 80, 7.81, 6.05, 5.57, 5. 36和4. 63, 4.26， 3. 30埃处显示出主峰，将表 示晶面距离为4. 57埃的峰强度定为100时，主峰的相对强度不小于10; 由图2可以看出阿朴西林'乙醇合物结晶体的DSC点为192. 6°C,212. 3 °C， 257.4°C。 产品稳定性考察将实施例1、 2得到的阿朴西林.乙醇合物结晶体与阿朴西林三水 合物(由欧洲专利EP0261823方法获得)封装在药用包装袋中置40 ± 2 。C、相对湿度75±5%条件下放置6个月，并分别于l、 2、 4、 6个月取 样检测，4企测结果如下表<table>table see original document page 8</column></row><table>由上表可清楚看出，本专利技术的阿朴西林 乙醇合物结晶体具有显著 的稳定性，有利于药品的使用。以上实施例只是对本专利技术阿朴西林 乙醇合物结晶体及其制备方法 的内容做进一步详细的说明，这些实施例并非用于限制本专利技术的保护范 围，凡未脱离本专利技术技术方案的等效实施或变更，均应包含在本专利技术的 范围中。权利要求1、一种阿扑西林·乙醇合物结晶体，其特征在于所述结晶体具有如下所示的结构式，在用波长λ＝1.54埃的铜Ka射本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿扑西林.乙醇合物结晶体，其特征在于：所述结晶体具有如下所示的结构式，在用波长λ＝１．５４埃的铜Ｋａ射线照射下所获得的粉末Ｘ射线衍射图中，在晶面距离ｄ＝１０．８０±０．１，７．８０±０．１，５．５±０．１，５．３６±０．１和４．６３±０．１，４．２６±０．１埃处显示出主峰，　＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：黄邦信，
申请(专利权)人：汕头市健信药品有限公司，
类型：发明
国别省市：44[中国|广东]